Une nouvelle étude publiée dans « Nature » suggère qu’un vaste ensemble d’altérations pathologiques associées à la maladie d’Alzheimer pourrait être orchestré par un interrupteur moléculaire nommé ERBB4 lorsqu’il est activé dans les neurones inappropriés.
Une fois activée, ce signal hors de propos peut déclencher une réaction en chaîne qui modifie les circuits cérébraux, détruit les synapses, active les cellules gliales, augmente la pathologie amyloïde et détériore la mémoire.
Une équipe de recherche dirigée par le directeur associé CHUNG Won-Suk, du Centre de Recherche Vasculaire de l’Institut des Sciences Fondamentales (Corée du Sud), a identifié une expression aberrante d’ERBB4 dans les neurones excitateurs comme un facteur précoce qui pousse de multiples altérations pathologiques de la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont découvert que, lorsque ERBB4, un récepteur normalement associé principalement aux neurones inhibiteurs, apparaît dans les neurones excitateurs, il peut déclencher une hyperactivité neuronale, une perte synaptique anormale, une gliose réactive, l’accumulation d’amyloïde et un déclin cognitif.
Selon les auteurs, la maladie d’Alzheimer n’est pas une unique défaillance, mais plusieurs. Les synapses – ces petits points de contact par lesquels les neurones communiquent – disparaissent. Les circuits neuronaux deviennent instables. Les astrocytes et la microglie s’activent. Les plaques amyloïdes s’accumulent et la mémoire ainsi que les capacités cognitives se détériorent progressivement. Les scientifiques travaillent depuis longtemps à expliquer pourquoi ces altérations, apparemment distinctes, apparaissent et s’aggravent simultanément.
Initialement, les chercheurs se sont concentrés sur les astrocytes et la microglie, deux types de cellules gliales qui soutiennent et protègent le cerveau. Ces cellules peuvent éliminer les synapses superflues, ce qui suggérait qu’elles pourraient devenir hyperactives et détruire trop de connexions dans la maladie d’Alzheimer.
LES RÉSULTATS POINTENT VERS UN PANORAMA PLUS COMPLEXE
En utilisant deux modèles murins de la maladie d’Alzheimer, l’équipe a découvert que les astrocytes et la microglie engloutissaient de plus en plus de synapses excitatrices, tout en éliminant moins de synapses inhibitrices. Il ne s’agissait pas simplement d’une augmentation générale de l’appétit des cellules gliales. Au contraire, ces cellules remodelaient sélectivement différentes parties du circuit neuronal.
Ensuite, les chercheurs ont manipulé directement l’activité neuronale. Quand l’activité neuronale augmentait, la captation de synapses par les cellules gliales augmentait également ; lorsque l’activité était réduite, cette captation diminuait. Les cellules gliales n’agissaient pas seules. Elles semblaient répondre à des signaux anormaux provenant des neurones.
Cette observation a conduit l’équipe à se demander ce qui avait mal tourné à l’intérieur même des neurones. Grâce au séquençage d’ARN à noyau unique, une technique qui permet d’analyser l’activité génétique au niveau des noyaux cellulaires individuels, les chercheurs ont identifié une population différenciée de neurones excitateurs apparue dès les premières phases de la maladie. Ces neurones avaient activé de manière inattendue ERBB4, un récepteur qui aide les cellules à recevoir et transmettre des signaux.
Dans un cerveau sain, ERBB4 s’exprime principalement dans les neurones inhibiteurs, les cellules qui aident à éviter que les circuits neuronaux ne s’excitent excessivement. Cependant, dans les modèles de maladie d’Alzheimer, ERBB4 apparaissait dans un sous-ensemble de neurones excitateurs, qui, normalement, stimulent l’activité des circuits. En effet, c’était l’interrupteur moléculaire incorrect qui s’activait dans les cellules inappropriées.
Les chercheurs ont baptisé ces neurones excitateurs de réponse précoce. Pour déterminer si ERBB4 n’était qu’un marqueur de la maladie ou un facteur actif qui impulsionnait la pathologie, l’équipe a utilisé l’édition génétique dirigée pour éliminer sélectivement Erbb4 des neurones excitateurs de l’hippocampe chez des souris modèles de la maladie d’Alzheimer.
LA RÉDUCTION D’ERBB4 A AMÉLIORÉ LES SOURIS
Les effets ont été bien au-delà des neurones ciblés par l’intervention. La réduction d’ERBB4 a diminué l’hyperactivité neuronale, aidé à rééquilibrer l’activité des circuits inhibiteurs et corrigé des altérations synaptiques anormales. Elle a également réduit les changements réactifs dans les astrocytes et la microglie, diminué la charge des plaques amyloïdes et amélioré les performances dans plusieurs tests de mémoire et de cognition spatiale.
Les effets bénéfiques ont aussi persisté avec le temps, et la réduction d’ERBB4 après une progression significative de la maladie a continué de réduire plusieurs caractéristiques pathologiques.
L’expérience inverse a produit un résultat tout aussi marquant. Lorsque ERBB4 était activé dans un petit sous-ensemble de neurones excitateurs de souris qui, par ailleurs, étaient saines, les animaux développaient une hyperactivité des circuits, un déséquilibre synaptique, une gliose réactive et un déclin cognitif, même en l’absence de plaques amyloïdes.
Dans l’ensemble, ces expériences suggèrent que l’expression anormale d’ERBB4 n’est pas seulement une conséquence de la pathologie d’Alzheimer. Chez les modèles murins, elle peut activement favoriser plusieurs des principales caractéristiques de la maladie simultanément.
Ces données chez l’humain ne démontrent pas que ERBB4 cause directement la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Cependant, elles soutiennent la possibilité que l’état neuronal anormal identifié chez les souris puisse aussi se produire dans le cerveau humain.
Par conséquent, ces résultats déplacent le centre de la question concernant quelle caractéristique individuelle cause la maladie d’Alzheimer vers une autre interrogation : qu’est-ce qui relie ces caractéristiques entre elles. Les chercheurs suggèrent que la réponse pourrait commencer par une petite population de neurones qui a activé le mauvais signal.
