Des chercheurs du Centre de Biologie Moléculaire Severo Ochoa (CBM) ont révélé que la protéine IRS2 joue un rôle clé dans la formation du placenta et la croissance du fœtus, après avoir découvert, dans une étude chez la souris, que son absence provoque des altérations dans la structure qui participe à l’échange d’oxygène et de nutriments entre la mère et le fœtus.
La placenta est une composante essentielle du développement fœtal qui assure l’échange d’oxygène, de nutriments et de déchets entre les circulations maternelle et fœtale. Pour ce faire, le placenta développe une vaste surface où les vaisseaux sanguins du fœtus se trouvent très proches du sang maternel, bien que les deux circulations restent physiquement séparées.
Dans les cas où cette structure ne se forme pas correctement, la capacité d’échange placentaire peut être compromise, conduisant à une insuffisance placentaire, qui est associée à des complications de la grossesse telles que la restriction de la croissance fœtale.
Les chercheurs de cette étude, publiée dans Stem Cell Reports, ont observé que IRS2 est particulièrement présent dans le sincitiotrophoblaste, une structure qui participe à l’échange d’oxygène et de nutriments entre la mère et le fœtus. IRS2 agit à l’intérieur des cellules comme un intermédiaire capable de transmettre des signaux provenant de facteurs de croissance, parmi lesquels des molécules similaires à l’insuline (IGF).
En utilisant des modèles de souris, ils ont démontré que l’absence de cette protéine modifie l’organisation de la zone d’échange et réduit sa vascularisation fœtale placentaire, compromettant ainsi sa capacité à soutenir de manière adéquate la croissance du fœtus. « La surface effective disponible pour l’échange de substances entre mère et fœtus diminue », a précisé l’auteure principale de l’étude et chercheuse au CBM, Johanna Grinat.
LE MÉCANISME QUI EXPLIQUE LES ALTÉRATIONS
L’équipe a cherché à comprendre les causes de ces altérations, et a utilisé des cellules souches du trophoblaste, les cellules précurseurs chargées de générer les différents types cellulaires de la placenta.
Par le biais de la technologie d’édition génétique CRISPR/Cas9, les chercheurs ont créé des cellules dans lesquelles le gène IRS2 a été supprimé, lequel code la protéine du même nom. Ces expériences ont démontré que les cellules dépourvues d’IRS2 présentent une capacité proliférative réduite et, surtout, des difficultés à se différencier correctement en les cellules qui forment la couche du sincitiotrophoblaste qui s’est avérée affectée dans la placenta des souris.
De plus, l’étude a identifié le mécanisme moléculaire impliqué. La protéine IRS2 transmet les signaux des facteurs de croissance IGF vers deux voies cellulaires importantes qui régulent des processus fondamentaux tels que la prolifération et la différenciation cellulaire. Lorsque IRS2 disparaît, ces signaux sont transmis de manière insuffisante et l’activation des régulateurs fondamentaux pour la formation du sincitiotrophoblaste diminue. Le résultat est une différenciation défectueuse des cellules qui doivent construire la surface d’échange placentaire.
« L’intéressant est que IRS2 relie les signaux traditionnellement associés à la croissance, tels que les facteurs IGF, à la construction même du placenta. Il ne s’agit pas uniquement de la vitesse à laquelle le fœtus grandit, mais de la manière dont le placenta s’organise pour pouvoir soutenir cette croissance », a expliqué le responsable principal du travail, Vicente Pérez-García, chercheur au CBM.
Le chercheur du CBM a souligné que « comprendre les mécanismes qui permettent de construire une placenta fonctionnelle est fondamental pour comprendre l’origine de nombreuses complications de la grossesse. »
VÉRIFICATION CHEZ L’HUMAIN
Suite à cela, les chercheurs se sont proposés d’étudier si l’association entre la protéine et la formation du placenta se produit chez l’homme. Pour cela, ils ont utilisé différentes approches expérimentales et ensembles de données indépendants.
Les analyses de cellules individuelles du placenta humain ont montré que IRS2 est enrichi dans le sincitiotrophoblaste. Ce schéma a été confirmé expérimentalement par la différenciation de cellules souches du trophoblaste humain et l’utilisation d’organoïdes du trophoblaste, structures tridimensionnelles cultivées en laboratoire qui reproduisent certaines caractéristiques fondamentales du placenta humain.
Ces résultats montrent que l’association entre la protéine IRS2 et le sincitiotrophoblaste est présente tant chez la souris que chez l’homme. Cependant, les chercheurs soulignent qu’il est nécessaire de réaliser de nouvelles études fonctionnelles pour déterminer si IRS2 joue dans le placenta humain exactement la même fonction que celle démontrée dans les modèles expérimentaux chez la souris.
Les résultats finaux de ce travail offrent une explication mécanistique potentielle pour des observations antérieures lors de grossesses humaines. Des études antérieures avaient décrit des niveaux réduits d’IRS2 dans des placentas issues de grossesses touchées par une restriction de croissance fœtale, tandis que d’autres composants liés à cette signalisation restaient inchangés.
