La FDA a publié lundi des directives préliminaires pour une nouvelle voie d’approbation fondée sur un « mécanisme plausible » destinée aux traitements des maladies ultra-rares.
« Qu’est-ce qu’une voie « mécanisme plausible » ? C’est du bon sens », a déclaré le commissaire de la FDA, le docteur Marty Makary, MD, MPH, lors d’une conférence de presse au quartier général du HHS. « Pour la première fois, la FDA publie des directives donnant aux développeurs de thérapies pour maladies ultra-rares une voie vers une approbation accélérée ou traditionnelle fondée sur l’expérience des individus. »
Le secrétaire du HHS, Robert F. Kennedy Jr., a noté que le cadre « aligne la réglementation sur la biologie ».
« Pour les conditions ultra-rares, les essais randomisés contrôlés ne sont souvent tout simplement pas réalisables », puisqu’il n’y a pas assez de patients, a déclaré Kennedy. « Dans le cadre que nous annonçons aujourd’hui, une seule investigation clinique bien contrôlée, soutenue par des preuves de confirmation, peut suffire à obtenir l’approbation. »
Selon un communiqué de presse de la FDA, les directives préliminaires « se concentrent sur des thérapies qui ciblent une anomalie génétique, cellulaire ou moléculaire spécifique et qui visent à corriger ou modifier la cause sous-jacente de la maladie ». Les critères d’approbation dans ce cadre comprendraient :
- Identifier l’anomalie à l’origine de la maladie
- Démontrer que la thérapie vise la cause racine ou une voie biologique clé
- S’appuyer sur des données historiques naturelles bien caractérisées chez les patients non traités
- Confirmer un ciblage ou une édition de la cible réussi
Les fabricants qui recherchent une approbation traditionnelle pour leurs thérapies devraient démontrer que la thérapie conduit à « une amélioration des résultats cliniques, de l’évolution de la maladie, ou des biomarqueurs s’ils sont établis comme prédictifs d’un bénéfice clinique », a rappelé la FDA.
Interrogée sur ce qui distingue une maladie « ultra-rare » d’une maladie rare, Tracy Beth Høeg, MD, PhD, directrice adjointe du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, a répondu qu’il n’existait pas de frontière nette.
« Lorsque nous rédigions le projet de directives, nous avons veillé à les laisser ouvertes afin de ne pas limiter cela aux maladies ultra-rares, car il s’agit d’un seuil arbitraire entre rare et ultra-rare », a-t-elle expliqué. « Mais cela pourrait vraiment s’appliquer à n’importe quelles maladies, même communes, si elles répondent aux critères pour la voie du mécanisme plausible — étiologie sous-jacente bien définie, traitement ciblé, puis preuves que ce traitement adresse ce problème et montre le bénéfice que nous observing qui n’est pas en accord avec l’histoire naturelle de la maladie. »
Kennedy a précisé que le projet de directives vise également à faciliter l’obtention d’une approbation pour une thérapie génique ciblée qui adresse un certain nombre de mutations génétiques. « Une maladie comportant, par exemple, 100 mutations dans le même gène n’exigera plus 100 essais cliniques. Lorsque la biologie est claire et la science solide, nous évaluerons les thérapies sur la base de preuves solides et non sur des barrières arbitraires », a-t-il déclaré.
Kiran Musunuru, MD, PhD, directeur du programme Genetic and Epigenetic Origins of Disease au Penn Cardiovascular Institute de Philadelphie, a expliqué comment les directives préliminaires pourraient s’appliquer aux recherches de son équipe sur les traitements génétiques des maladies cardiovasculaires.
« Mon équipe a créé une thérapie génétique pour éteindre un gène du cholestérol dans le foie, réduire de façon permanente les niveaux de cholestérol et offrir une protection durable contre les maladies cardiaques », a-t-il déclaré. « Et cette thérapie montre actuellement des signes de réussite dans les essais cliniques. La beauté de ce type de thérapie, c’est qu’elle contient une petite composante qui agit comme un GPS — changer l’adresse dans ce GPS et la thérapie se dirigera vers un autre gène et effectuera le changement souhaité. Sinon, c’est à peu près la même thérapie. »
« Nous allons poursuivre nos travaux avec la FDA en utilisant le cadre du mécanisme plausible publié aujourd’hui, dans le but d’obtenir une approbation de cette plateforme aussi efficacement que possible, et de proposer des traitements individualisés pour [ces types de] troubles à tous les patients aux États-Unis qui pourraient en bénéficier », a-t-il ajouté. « Mais ce n’est que la première étape… Nous partagerons nos enseignements avec tous dans l’espoir que, lorsque les chercheurs développeront des technologies pour amener ce type de thérapie vers de nombreux organes au-delà du foie, cela permettra aux médecins de traiter de nombreuses maladies rares en s’attaquant à leurs causes profondes. Ce sera une toute nouvelle sous-spécialité médicale : la génétique interventionnelle. »
La diffusion par la FDA des directives préliminaires, qui prévoit une période de commentaires de 60 jours, s’inscrit après l’annonce par l’agence de son intention de renoncer à son ancien standard exigeant deux études rigoureuses pour obtenir une approbation traditionnelle des nouveaux médicaments.
À l’avenir, la « position par défaut » de la FDA sera d’exiger une seule étude pour les nouveaux médicaments et autres produits de santé innovants, écrivent Makary et un de ses adjoints, Vinay Prasad, MD, MPH, dans un article publié la semaine dernière dans le New England Journal of Medicine.
Lors d’une séance de questions-réponses, Makary s’est vu demander s’il pensait que l’annonce de lundi entravait l’application initiale de Moderna pour un nouveau vaccin antigrippal à ARN messager.
« Je pense que ce serait pousser loin d’affirmer que nous n’embrassons pas les vaccins à ARNm », a déclaré Makary. « Nous avons approuvé deux vaccins à ARNm depuis le début de mon mandat à la FDA, et j’aimerais voir les données sur l’apport de l’ARNm pour aider les patients atteints de cancer et un certain nombre d’autres conditions. Notre travail est d’examiner les demandes qui arrivent, et si les données étayent les affirmations qui veulent être faites, alors nous approuverons ce produit. »
Il a ajouté que, bien que certains financements du HHS pour la technologie ARNm aient été réduits et les fonds déplacés vers d’autres domaines, « ce n’est pas parce que nous ne croyons pas en la technologie ARNm. C’est parce que les entreprises qui ont fabriqué des vaccins à ARNm ont gagné plus de 50 milliards de dollars et peuvent financer leurs propres recherches. Il ne faut pas que cela repose sur le dos des contribuables américains. Nous devrions financer des recherches qui autrement ne seraient pas financées. »
Steven Grossman, consultant en réglementation et politique de la FDA et auteur du blog FDA Matters, a salué le respect par l’agence de la procédure habituelle pour l’émission de directives préliminaires. « Pour ceux d’entre nous qui ont critiqué l’élaboration des politiques de la FDA par la parole, l’article de journal et le fait accompli, la directive préliminaire sur le mécanisme plausible est exactement ce que nous aimerions », a-t-il écrit par courriel. « Nous pouvons espérer que l’administration sera pleinement réceptive aux commentaires soumis. »
Robert Steinbrook, MD, directeur du Health Research Group de Public Citizen, a également félicité la publication des directives. Faisant référence à une remarque de Makary selon laquelle l’agence « ne veut pas effrayer les investisseurs » en rendant les approbations trop coûteuses à obtenir, il a noté que « l’objectif de la FDA devrait être le meilleur chemin pour des traitements sûrs et efficaces pour les patients souffrant de maladies rares, et non les préoccupations financières potentielles des investisseurs ».
