Des chercheurs de l’Institut de Biologie des Systèmes (ISB) de Seattle (États-Unis) et leurs collaborateurs ont identifié la population de cellules immunitaires qui déclenchent des réponses d’auto-anticorps nocifs après la COVID-19.
Ces résultats, publiés dans la revue Immunity, apportent de nouvelles connaissances sur la manière dont les infections virales peuvent déclencher des réponses auto-immunes et identifient des voies biologiques qui pourraient devenir des cibles pour de nouvelles thérapies.
Lorsque le système immunitaire rencontre un virus, il produit des anticorps destinés à reconnaître et à éliminer l’intrus, mais chez certaines personnes infectées par le SARS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19, la réponse immunitaire échoue et produit des auto-anticorps, c’est-à-dire des anticorps qui attaquent par erreur les tissus du corps.
Les scientifiques savent depuis longtemps que ces auto-anticorps sont associés à une COVID-19 grave, à la COVID longue et à un risque accru de développer des maladies auto-immunes. Ce qui reste encore flou, c’est leur origine.
Cette nouvelle étude a combiné plusieurs technologies de pointe pour analyser les réponses immunitaires des participants inscrits à l’étude longitudinale INCOV de l’ISB sur la COVID-19.
Au lieu de s’appuyer sur une seule approche expérimentale, l’équipe a intégré le séquençage d’ARN des cellules individuelles, le profilage de l’accessibilité de la chromatine, la protéomique plasmatique, le profilage des auto-anticorps au niveau du protéome, des données cliniques, des expériences en laboratoire et des analyses génétiques afin de dresser une image détaillée de la façon dont les cellules B réagissent pendant l’infection.
« Notre objectif était de comprendre pourquoi certaines personnes produisent des auto-anticorps après l’infection par le SARS-CoV-2, tandis que d’autres non », déclare Jim Heath, président et professeur à l’ISB et auteur principal de l’article. « En combinant plusieurs couches de données biologiques, nous avons pu identifier les cellules immunitaires responsables et les mécanismes régulateurs qui les distinguent ».
La recherche a identifié un sous-ensemble de cellules B — connues sous le nom de cellules mémoire atypiques — comme les principales précurseurs des cellules productrices d’auto-anticorps au cours de l’infection par le SARS-CoV-2.
Bien que ces cellules fassent partie intégrante du système immunitaire, les chercheurs ont découvert que les personnes présentant des niveaux élevés d’auto-anticorps adoptaient un programme biologique nettement différent.
Les expériences en laboratoire ont démontré que les cellules mémoire atypiques de ces individus avaient une propension accrue à mûrir et à devenir des cellules sécrétrices d’anticorps produisant des auto-anticorps.
Parallèlement, les chercheurs ont observé que les patients ayant des niveaux plus élevés d’auto-anticorps avaient tendance à présenter des réponses d’anticorps neutralisants du virus plus faibles, ce qui suggère que cette réponse altérée pourrait se faire au détriment de l’immunité antivirale protectrice.
L’une des découvertes les plus surprenantes de l’étude a été la forte ressemblance entre le sous-ensemble principal des cellules B mémoire atypiques, appelées cellules DN2, et les cellules immunitaires auparavant impliquées dans des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux systémique.
Les chercheurs ont découvert que les cellules DN2 des patients présentant des niveaux élevés d’auto-anticorps montraient une activité accrue dans les voies de signalisation immunitaire contrôlées par le récepteur toll-like 7 (TLR7), associée à des altérations des facteurs de transcription T-bet et XBP1. Ensemble, ces itinéraires semblent préparer les cellules à produire des auto-anticorps.
Les analyses génétiques ont renforcé ce lien. Parmi toutes les populations de lymphocytes B examinées, les cellules DN2 présentaient le plus fort enrichissement du risque génétique héréditaire associé à diverses maladies auto-immunes, telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l’intestin, la maladie de Crohn, le diabète de type 1 et la cirrhose biliaire primitive.
Bien que l’étude se concentre sur la COVID-19, ses implications vont bien au-delà d’un seul virus. Cette étude suggère que l’infection peut révéler des prédispositions immunitaires sous-jacentes qui, chez des individus génétiquement susceptibles, favorisent la production d’auto-anticorps.
Comprendre ce processus pourrait, en fin de compte, améliorer la capacité des scientifiques à identifier les patients à plus haut risque de complications auto-immunes et orienter le développement de thérapies qui interrompent ces réponses immunitaires nocives avant qu’elles ne s’installent.
Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour déterminer si la modulation directe de ces voies peut améliorer les résultats chez les patients, les chercheurs affirment que ce travail fournit l’une des images les plus nettes à ce jour sur le démarrage de la production d’auto-anticorps induite par une infection.
