Une équipe de chercheurs des universités d’Oviedo et de Harvard (États‑Unis) a mené une étude au cours de laquelle elle a identifié une nouvelle cible pour lutter contre l’infection par Candida albicans, en découvrant que la tioredoxine réductase Trr1 pourrait constituer une piste pour le développement de traitements antifongiques.
Le travail, auquel ont participé des scientifiques du Laboratoire de Microbiologie Orale du centre, et qui a été dirigé par la docteure Julia R. Köhler du Boston Children’s Hospital, au sein de la Faculté de Médecine de l’université située dans le Massachusetts, montre que la perte de fonction de Trr1 déclenche une cascade d’altérations du métabolisme, de la réponse au stress et de la paroi cellulaire du champignon.
Publié dans la revue spécialisée ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS), cette recherche, qui prolonge une collaboration internationale à laquelle le groupe ovetense participe grâce à une activité soutenue financée en grande partie par le Service de Contrôle de la Stérilisation du Laboratoire de Microbiologie Orale, met aussi en évidence une augmentation de la sensibilité de la cible vis-à-vis des antifongiques utilisés en clinique.
« L’identification de Trr1 comme protéine essentielle pour Candida albicans et distincte de son équivalent humain ouvre une voie de recherche très intéressante pour le développement de nouveaux antifongiques », a précisé le professeur du Département de Biologie Fonctionnelle de l’Université d’Oviedo, José Fernando Fierro.
Pour remettre les choses dans le contexte, les experts indiquent que Candida albicans est un champignon qui peut cohabiter normalement dans l’organisme humain sans provoquer de maladie, mais qui, dans certaines circonstances — notamment chez les patients immunodéprimés, transplantés, sous traitements oncologiques ou interventions complexes — peut provoquer des infections invasives graves.
Face à cela, le traitement des infections demeure difficile car le nombre de familles de médicaments antifongiques disponibles est limité et parce que bon nombre de cibles potentielles chez le champignon ressemblent trop à des protéines humaines, ce qui complique le développement de traitements sélectifs et peu toxiques.
TIREDOXINE RÉDUCTASE TRR1
Pourtant, la nouvelle étude montre que la tioredoxine réductase Trr1 participe dans les systèmes qui permettent à la cellule de réparer les dommages oxydatifs et de maintenir son équilibre interne, ce qui indique qu’elle est nécessaire à la croissance du champignon à la température corporelle et qu’elle présente, de plus, d’importantes différences structurelles par rapport à l’équivalent humain.
« Cette combinaison — être essentielle pour le microorganisme et, en même temps, suffisamment distincte de la protéine humaine — fait de Trr1 une cible particulièrement intéressante pour explorer de nouveaux antifongiques plus sélectifs », ont déclaré, tout en ajoutant que sa perturbation n’entraîne pas un défaut unique isolé, mais une véritable cascade de dommages.
Ainsi, lorsque la fonction de la protéine diminue, Candida albicans perd sa capacité à répondre au stress oxydatif, modifie en profondeur son métabolisme et affaiblit la construction de sa paroi cellulaire. Une partie de cette réponse est liée à une redistribution du glucose-6-phosphate vers la voie des pentoses phosphates, nécessaire pour générer l’énergie réductrice face au stress, mais qui limite en même temps la disponibilité des intermédiaires utilisés dans la synthèse des glucanes de la paroi cellulaire.
Dans ce sens, ils ont publié que l’altération métabolique « présente des conséquences potentiellement pertinentes d’un point de vue thérapeutique », et que les cellules avec Trr1 diminué présentent une sensibilité accrue à l’amphotéricine B et aussi à la micafungine, une échinocandine appartenant à l’une des principales familles de antifongiques de première ligne. Par conséquent, ils ont avancé que son inhibition pourrait constituer une stratégie utile pour affaiblir simultanément plusieurs défenses de Candida albicans et augmenter sa vulnérabilité face aux traitements déjà disponibles.
« L’altération de Trr1 provoque une réponse en chaîne qui affecte le métabolisme, le contrôle du stress oxydatif et la paroi cellulaire du champignon, et qui augmente en outre sa sensibilité à certains des antifongiques que nous utilisons actuellement », a insisté, pour conclure, la docteure María Teresa Andrés de l’Université d’Oviedo.
