ORLANDO — l’Estetrol (E4) — l’un des quatre œstrogènes naturels — a significativement réduit le score hebdomadaire pondéré des symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez les femmes ménopausées, selon une analyse de deux essais de phase III.
Parmi plus de 1 200 femmes incluses dans les essais E4COMFORT I et E4COMFORT II, le score hebdomadaire pondéré (WWS) des symptômes vasomoteurs (VMS), qui combine le nombre et la gravité des bouffées de chaleur, a diminué dans tous les bras de traitement, y compris le placebo, a rapporté Ekta Kapoor, MBBS, de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, lors de la réunion annuelle de la Menopause Society.
Les deux dosages administrés une fois par jour d’E4 par voie orale, 15 mg et 20 mg, ont donné des réductions supérieures et statistiquement significatives par rapport au placebo, et la dose de 20 mg a démontré les plus grandes et les plus précoces réductions, a déclaré Kapoor.
Dans E4COMFORT I, la différence moyenne ajustée des moindres carrés (WWS vs placebo) était significative des semaines 4 à 12 avec E4 15 mg, et des semaines 3 à 12 avec E4 20 mg, a-t-elle noté. Pour la dose de 15 mg, la différence était de -21,66 (P<0,05) à la semaine 4 et de -40,68 (P<0,0001) à la semaine 12. Et pour la dose de 20 mg, la différence était de -22,33 (P<0,05) à la semaine 3 et de -61,15 (P<0,0001) à la semaine 12.
Dans E4COMFORT II, la différence était significative des semaines 6 à 12 avec E4 15 mg et des semaines 4 à 12 avec E4 20 mg, a-t-elle poursuivi. Pour la dose de 15 mg, la différence était de -22,54 (P<0,05) à la semaine 6 et de -29,47 (P<0,01) à la semaine 12. Et pour la dose de 20 mg, la différence était de -29,00 (P<0,01) à la semaine 4 et de -41,06 (P<0,0001) à la semaine 12.
« L’un des messages à retenir ici est que les deux doses d’E4 — 15 mg et 20 mg — ont toutes deux réduit de manière significative le score hebdomadaire pondéré des symptômes chez les femmes ménopausées au cours de tous les essais », a déclaré Kapoor. « Les améliorations ont été observées tôt et se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude ».
Elle a souligné que l’E4 est produit naturellement dans le foie fœtal humain, mais qu’il est fabriqué à partir de sources végétales pour une utilisation clinique. En 2021, l’E4 a été approuvé par la FDA pour une utilisation en association avec la drospirénone comme contraceptif oral, et il reste à l’étude pour une variété d’autres usages cliniques potentiels.
Répondant au besoin d’un autre œstrogène, Kapoor a expliqué que l’E4 est endogène et sélectif.
Un avantage potentiel est qu’il « active uniquement le récepteur nucléaire des œstrogènes alpha dans différents types de cellules, y compris les cellules mammaires, et peut avoir une activité antagoniste limitée sur le récepteur des œstrogènes alpha membranaire », a-t-elle déclaré. « Ainsi, tant dans les études précliniques que cliniques, il a été démontré qu’il est neutre sur la prolifération des cellules mammaires. »
De plus, « malgré une administration orale, il a un impact minimal sur les protéines hépatiques, contrairement à d’autres formes d’œstrogènes oraux », a-t-elle ajouté. Et il ne dépend pas du système enzymatique du cytochrome P450 pour son métabolisme, ce qui laisse « moins de risques d’interactions médicamenteuses ».
Il existe « de multiples domaines potentiels où il pourrait présenter un avantage par rapport à d’autres formes d’œstrogènes, notamment les estrogènes oraux », a-t-elle réitéré.
En ce qui concerne la sécurité et la tolérance, Kapoor a rapporté que l’E4 était bien toléré par les patientes qui avaient subi une hystérectomie. Les événements indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés étaient des saignements vaginaux, une sensibilité ou douleur mammaire, et un épaississement de l’endomètre, qui « n’a pas entraîné l’arrêt du traitement ». De plus, il n’y a eu aucun événement thromboembolique ou cardiovasculaire lié à l’E4.
E4COMFORT I et E4COMFORT II ont inclus des femmes ménopausées, âgées de 40 à 65 ans, présentant des VMS modérées à sévères d’au moins 7 par jour ou au moins 50 par semaine à la ligne de base. Les participantes avaient un IMC de 18,0 à 38,0. Les études comprenaient des femmes qui avaient subi une hystérectomie et celles qui ne l’avaient pas.
Les participantes d’E4COMFORT I provenaient de 14 pays européens, de Russie, d’Amérique latine et d’Amérique du Nord (États-Unis et Canada). Les participantes d’E4COMFORT II provenaient des États-Unis et du Canada.
Dans l’ensemble, l’E4 « représente une éventuelle alternative hormonale [pour le traitement des symptômes ménopausiques modérés à sévères] avec certains avantages », a déclaré Kapoor. Il s’agit d’une molécule déjà administrée qui possède une efficacité contraceptive à la même dose que celle utilisée pour gérer les symptômes vasomoteurs et qui a peu d’effet sur les protéines hépatiques.
