Une équipe du Centre de Recherche sur le Cancer (CSIC-USAL-FICUS) a découvert que le paclitaxel, l’un des médicaments de chimiothérapie les plus utilisés contre les tumeurs solides, provoque que les cellules cancéreuses se contractent rapidement; le médicament déclenche une réponse rapide qui modifie la tension interne des cellules, ce qui a des répercussions dans leur environnement et peut conduire à l’apparition de résistances et de métastases.
Jusqu’à présent, on savait que ce médicament empêchait les cellules tumorales de se diviser. Cependant, ce travail montre qu’il active en outre la machinerie qui permet aux cellules de générer de la force et de changer de forme. Les auteurs suggèrent que l’augmentation de la contraction cellulaire pourrait participer à des processus d’adaptation au traitement et à l’émergence de résistances.
Le travail, publié dans la revue ‘Molecular Oncology’, est dirigé par Miguel Vicente-Manzanares, du CSIC-USAL-FICUS, et montre que le traitement par paclitaxel libère rapidement une protéine (GEF-H1) qui est normalement associée aux microtubules, des structures tubulaires creuses microscopiques qui soutiennent, donnent leur forme et organisent l’intérieur des cellules.
La libération de GEF-H1 active une cascade de signaux qui modifie la machinerie mécanique de la cellule, altérant sa capacité de migration et d’invasion.
PACLITAXEL DÉCLENCHE UNE RÉPONSE MÉCANIQUE RAPIDE
Le paclitaxel appartient à la famille des taxanes, utilisés pour traiter divers tumeurs solides et son action la plus connue consiste à stabiliser les microtubules pour maintenir la forme des cellules, entre autres fonctions. Ces composés chimiques ont été découverts et isolés à l’origine dans les arbres du genre Taxus, connus sous le nom d’ifs.
En bloquant la réorganisation des microtubules, le paclitaxel peut empêcher que les cellules tumorales se divisent correctement et favoriser leur élimination. Les chercheurs ont vérifié que le paclitaxel active aussi une autre protéine qui agit comme une molécule motrice microscopique (la myosine II non musculaire) permettant à la cellule de se contracter, modifier sa forme et changer sa manière d’interagir avec son environnement.
« Les taxanes ont été principalement étudiés pour leur capacité à bloquer la division des cellules tumorales. Notre travail montre que le paclitaxel déclenche aussi une réponse mécanique rapide qui modifie la tension interne et l’organisation des cellules », explique Miguel Vicente-Manzanares.
En conditions normales, GEF-H1 demeure liée aux microtubules. Lorsqu’il se détache d’eux, il active un interrupteur moléculaire (la protéine RhoA), qui, à son tour, active une cascade d’événements moléculaires qui produisent une augmentation de la contraction cellulaire. En réduisant expérimentalement les niveaux de GEF-H1 ou de RhoA, les chercheurs ont constaté que le paclitaxel perd une grande partie de sa capacité à augmenter la contraction des cellules tumorales.
Le travail a été réalisé avec des lignées cellulaires d’ostéosarcome (une tumeur osseuse maligne) et de cancer de l’ovaire. Les cellules traitées avec le paclitaxel ont réduit leur surface et formé des adhérences plus grandes et plus longues avec l’environnement, qui sont des signes d’une contraction cellulaire accrue.
L’équipe a aussi étudié le rôle de l’acétylation de la tubuline, une modification chimique qui peut modifier le comportement des microtubules. Les résultats indiquent qu’une région précise d’une des protéines qui constituent les « blocs » des microtubules (l’alpha-tubuline) contribue à réguler la libération de GEF-H1 induite par le paclitaxel.
LOS INVESTIGADORES SEÑALAN LA IMPORTANCIA DE MÁS ESTUDIOS
Lorsque les chercheurs ont modifié cette région (appelée K40) pour empêcher son acétylation, GEF-H1 s’est libéré plus lentement et de manière incomplète. Cette découverte indique que la composition et l’état chimique des microtubules influencent la capacité de la cellule à répondre mécaniquement au traitement.
Les résultats renforcent une idée pertinente pour la biologie du cancer: les microtubules ne sont pas seulement une structure qui organise l’intérieur de la cellule; ils participent aussi à la régulation des forces que la cellule exerce sur elle-même et sur les tissus qui l’entourent.
Les auteurs suggèrent que l’augmentation de la contraction cellulaire pourrait participer à des processus d’adaptation au traitement et à l’apparition de résistances. Dans certains contextes, une plus grande capacité à changer de forme et à exercer une force peut favoriser la mobilité cellulaire, l’invasion des tissus ou la résistance thérapeutique. Cette éventualité devra être analysée dans des modèles plus proches de la maladie et dans des études ultérieures.
