Des chercheurs ont franchi une étape supplémentaire dans la compréhension de la manière dont les médicaments GLP-1 agissent dans l’organisme, l’un des traitements les plus efficaces contre l’obésité et dont l’utilisation s’est accrue ces dernières années. Ce travail apporte de nouvelles clés sur la relation complexe entre ces médicaments, le cerveau et le contrôle du poids.
Une nouvelle étude menée par l’Université Yale (États-Unis) a démontré que les thérapies GLP-1, comme ‘Ozempic’, activent les neurones du peptide lié à la protéine agouti (AgRP), un mécanisme qui favorise la perte de poids.
L’étude, publiée dans la revue ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS), remet en question la croyance bien ancrée selon laquelle ces neurones cérébrales n’agissent que pour s’opposer à la perte de poids.
« Cela change complètement notre façon de penser le mécanisme impliqué dans ces médicaments et offre une nouvelle perspective sur la biologie sous-jacente à leurs effets à long terme, ouvrant une voie pour le développement de médicaments plus efficaces », a déclaré Mateus d’Ávila, candidat au doctorat en neurosciences qui travaille dans le laboratoire de Tamas Horvath au Département de Médecine Comparée de la Faculté de médecine de Yale (YSM) et premier auteur de l’étude.
La semaglutide, l’agent actif des médicaments GLP-1 tels que ‘Ozempic’, est devenu l’un des médicaments les plus efficaces développés contre l’obésité. Cependant, son mécanisme d’action n’est pas encore entièrement compris. Les générations antérieures de médicaments amincissants réduisent l’appétit avec une efficacité presque équivalente à celle de la semaglutide, mais aucun n’obtient le même degré de perte de poids durable.
Pour les chercheurs de Yale, cela suggérait que la semaglutide avait un effet qui allait au-delà de la simple réduction de l’appétit. Avant leur étude, l’opinion générale était que les GLP-1 favorisent la perte de poids en réduisant l’activité des neurones qui régulent la faim. Bien que cette hypothèse ait été largement débattue, le rôle des neurones AgRP dans la perte de poids lors d’un traitement chronique par GLP-1 n’avait pas été testé directement in vivo.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs voulaient découvrir cette biologie encore inconnue. En comprenant comment le cerveau s’adapte au traitement, ils espéraient révéler de nouvelles cibles thérapeutiques qui, à terme, pourraient conduire à des médicaments encore plus efficaces contre l’obésité.
Pour l’étude, ils ont combiné plusieurs approches complémentaires chez un modèle de souris et mesuré le poids corporel, l’apport alimentaire, le métabolisme et la dépense énergétique pendant le traitement par la semaglutide. Ils ont également utilisé des méthodes génétiques leur permettant d’éliminer ou de silencer sélectivement les neurones AgRP impliqués dans la faim, ce qui leur a permis de déterminer si ces neurones étaient nécessaires aux effets du médicament.
En traitant des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues de neurones AgRP, les chercheurs ont observé que les GLP-1 ne pouvaient plus maintenir la perte de poids. Des expériences ultérieures par microscopie électronique, biologie moléculaire et électrophysiologie ont démontré que ces neurones AgRP s’activaient, plutôt que de s’inhiber, sous l’effet de la semaglutide.
UNE COMPLEXITÉ JUSQU’À PRÉSENT INCONNUE
Selon les chercheurs, ces découvertes suggèrent que le cerveau s’adapte au déficit calorique provoqué par le traitement GLP-1 en augmentant l’activité des neurones AgRP, responsables de la sensation de faim et qui coordonnent également la perte de graisse. Cela révèle une complexité jusqu’à présent inconnue dans le fonctionnement des thérapies GLP-1.
Les auteurs soulignent que, comme l’étude a été réalisée sur des souris, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces résultats puissent s’appliquer aux êtres humains. Cependant, comprendre avec précision comment ces médicaments agissent dans le cerveau constitue une étape importante pour le développement de traitements futurs contre l’obésité.
« En identifiant un mécanisme neuronal préalablement inconnu impliqué dans le maintien de la perte de poids, notre travail apporte de nouvelles connaissances biologiques qui pourraient aider les chercheurs à concevoir des thérapies encore plus efficaces ou présentant moins d’effets secondaires« , a conclu d’Ávila.
