Des biologistes de l’Université de l’Oregon (États-Unis) ont récupéré des protéines préhistoriques datant d’environ 160 millions d’années qui possèdent des propriétés antimicrobiennes naturelles. Ces molécules restaurées pourraient inspirer la conception de nouveaux traitements pour des infections résistantes aux antibiotiques, un problème de santé mondiale très préoccupant.
Dans une étude publiée dans « PLOS Biology », les scientifiques ont reconstruit des peptides – fragments courts de protéines – tout au long de l’arbre de la vie, remontant jusqu’aux premiers mammifères placentaires, la lignée variée qui inclut les humains et presque tous les mammifères actuels. En tests en laboratoire, les chercheurs ont découvert que certains des peptides éteints étaient plus efficaces contre les bactéries résistantes aux antibiotiques que certains de leurs homologues actuels.
« Les remèdes ancestraux de l’évolution pourraient offrir de nouveaux points de départ pour les scientifiques qui conçoivent des traitements qui complètent ou remplacent les antibiotiques qui ne fonctionnent plus », explique Matt Barber, auteur principal de l’article et biologiste évolutionniste à la faculté des Arts et des Sciences de l’Université de l’Oregon.
« Pour quiconque étudie les bactéries pathogènes, nous avons toujours à l’esprit que les antibiotiques furent l’une des avancées les plus importantes de la médecine au XXe siècle — poursuit-il —, mais les bactéries se montrent résistantes à eux, et elles le font depuis longtemps. Sans aucun doute, il nous intéresse de savoir si, en ressuscitant ou en modifiant génétiquement certains peptides antimicrobiens améliorés, nous pourrions les utiliser comme agents thérapeutiques à l’avenir ».
DEPUIS LE JURASSIQUE
Il y a environ 160 millions d’années, vers la fin de la période jurassique, est apparu l’ancêtre de tous les mammifères placentaires, dont les jeunes se développent dans l’utérus, et aussi la lactoferrine, la protéine qui est au cœur de les recherches de Barber.
La lactoferrine est une protéine immunitaire présente dans presque tous les fluides corporels, sauf le sang : lait maternel, larmes, salive, mucus et mucus intestinal. Sa fonction principale est d’empêcher que les pathogènes ne puissent accéder au fer. Les bactéries de l’organisme ont besoin de fer pour proliférer, mais la lactoferrine agit comme une barrière, scellant hermétiquement cette ressource essentielle.
En plus de protéger le fer de l’accès des bactéries, la lactoferrine a développé des mécanismes intrinsèques pour combattre les agents pathogènes. En particulier, elle possède un peptide antimicrobien qui transperce les membranes bactériennes, provoquant la rupture cellulaire.
« Les peptides antimicrobiens constituent une partie fondamentale de la première ligne de défense de l’organisme — explique Titas Sil, auteur principal de l’article et doctorant dans le laboratoire de Barber —. Ils peuvent cibler une large gamme de pathogènes et, en raison de leur puissance, les scientifiques ont tenté de synthétiser divers peptides à des fins thérapeutiques ».
Aucune des protéines apparentées à la lactoferrine ne possède cette capacité antibactérienne, ce qui suggère que cette propriété est apparue quelque temps après l’apparition de la lactoferrine dans la lignée des mammifères. Pour découvrir quand et comment elle a évolué depuis lors, les chercheurs ont reconstruit son histoire évolutive à rebours et ont recréé ses ancêtres.
Selon Barber, regarder le passé pourrait nous donner des idées pour un avenir plus sain. « L’évolution est, en essence, une expérience scientifique de milliards d’années, n’est-ce pas ? — se demande-t-il —. Nous voyons les résultats de ce qui a fonctionné et ce qui n’a pas fonctionné. En observant comment les traits se produisent et se sélectionnent naturellement au fil de l’évolution, on peut obtenir des informations utiles pour concevoir de nouveaux outils antimicrobiens ».
Pour récupérer le péptide antimicrobien éteint, Sil a d’abord comparé les séquences génétiques de la lactoferrine chez des organismes actuels comme les humains et les vaches. En retraçant un schéma de leurs relations évolutives, il a statistiquement déduit les séquences les plus probables de leurs ancêtres communs, remontant à environ 160 millions d’années.
Cette technique de pointe est connue sous le nom de reconstruction des séquences ancestrales, et elle a été développée par Joseph Thornton, un ancien chercheur de l’Université de l’Oregon dont l’ancien laboratoire abrite désormais le groupe de Barber.
Après avoir synthétisé ce gène et régénéré la protéine ancestrale dans des cellules, Sil a testé son efficacité contre divers pathogènes associés à des maladies humaines, tels que Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli et Streptococcus.
Les premiers peptides antimicrobiens récupérés ont altéré les membranes bactériennes, mais les agents pathogènes parvenaient à réparer les dégâts et à tolérer le peptide. Cependant, les peptides issus d’ancêtres mammifères plus récents, âgés de quelques millions d’années, ont montré une activité antimicrobienne progressivement plus élevée, dépassant parfois les versions humaines modernes.
Cette différence était due à un petit changement structurel : une seule mutation dans la chaîne d’acides aminés, les « éléments constitutifs » de la protéine, qui rendait le peptide antimicrobien plus puissant.
« Ce qui était surprenant et inattendu, c’était de voir comment de petits changements dans ces domaines pouvaient avoir des effets aussi importants — souligne Barber —. Des essais cliniques ont été menés avec des dérivés de peptides de lactoferrine humaine pour traiter des infections. Mais il y a eu plusieurs cas où Sil a démontré qu’il n’est pas nécessaire d’effectuer beaucoup de changements pour que l’évolution améliore l’activité de ces peptides au-delà des versions humaines ».
Mais Barber et Sil avertissent que le développement de nouveaux médicaments à base de peptides antimicrobiens éteints ne sera probablement pas immédiat. Par rapport aux antibiotiques conventionnels, les peptides sont structurellement moins stables et se dégradent rapidement dans l’organisme.
Néanmoins, retracer leur histoire est important, assure Barber. Comprendre comment les peptides antimicrobiens ont évolué dans le passé est l’une des meilleures manières d’inspirer de nouvelles conceptions de traitements que les pathogènes ne peuvent pas attaquer.
« Tout comme pour les antibiotiques, les pathogènes pourront développer une résistance aux peptides antimicrobiens — souligne —, mais si nous comprenons et pouvons anticiper comment ils deviennent résistants à ces molécules, nous espérons trouver de meilleures façons de les combattre ou de développer des traitements combinés qui préviennent mieux la résistance ».
