La semaine dernière, le commissaire de la FDA, le Dr Marty Makary, MD, MPH, a annoncé ses projets visant à abaisser officiellement le seuil du nombre d’essais cliniques requis pour approuver un nouveau médicament — passant de l’exigence longtemps en vigueur d’au moins deux essais à un seul. Les réactions négatives ont été rapides. Les critiques craignaient que ce geste soit politiquement motivé et qu’il marque un recul par rapport à l’exigence rigoureuse du double essai qui, autrefois, faisait de l’approbation par la FDA la norme mondiale d’excellence.
Ces préoccupations sont compréhensibles. Mais, en réalité, ce n’est pas un virage soudain ni une nouvelle philosophie. C’est la continuité d’une trajectoire entamée il y a des années, discrètement, et avec une étonnante absence de surveillance publique. Elle a gagné du terrain après la signature par le président Obama de la loi 21st Century Cures Act en 2016, et elle a été portée de manière informelle par la première administration Trump, puis par l’administration Biden, et aujourd’hui par la deuxième administration Trump. En 2023, la FDA a fait progresser la norme du « seul essai » par le biais d’un texte directeur provisoire intitulé « Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence ». Ce guide n’a jamais été finalisé.
Notre groupe de collaborateurs de l’Université Stanford, de l’Université d’État de l’Oregon et de l’UCLA a examiné chaque nouvelle autorisation de médicament entre 2016 et 2024. Nous pensons désormais que réduire le nombre d’essais requis pour l’approbation par la FDA n’accélère peut-être pas les délais d’approbation, car les fabricants de médicaments réalisent souvent plus de deux études avant la soumission. Même lorsque la FDA indique avoir passé en revue « deux études », les consommateurs n’ont aucun moyen de savoir combien d’autres essais ont été réalisés, ce que ces résultats ont démontré, ou pourquoi ces études particulières ont été sélectionnées pour évaluation.
Pendant des décennies, l’approbation par la FDA a été un signal adressé aux cliniciens, aux patients et aux payeurs du monde entier que une thérapie avait été soumise à des normes de preuves rigoureuses et transparentes. Or, la quantité de preuves soutenant les nouvelles autorisations n’a cessé de diminuer.
Notre analyse des FDA Drug Trial Snapshots, des communiqués de presse et des entrées sur ClinicalTrials.gov révèle une tendance indubitable : entre 2016 et 2024, le nombre moyen d’essais soutenant les nouvelles autorisations de médicaments a systématiquement diminué d’année en année. En 2016, 59 % des nouvelles autorisations reposaient sur trois essais ou plus. En 2024, plus de 69 % ont été approuvés sur la base d’un seul essai. En moins d’une décennie, ce qui était autrefois l’exception est devenu la norme. Aujourd’hui, environ la moitié des nouvelles autorisations concernent des médicaments orphelins, une désignation réservée au traitement des maladies rares. En moyenne, ces produits importants sont approuvés sur la base de 1,5 étude, comparé à 2,4 études pour les médicaments non orphelins. De plus, ces médicaments orphelins, extrêmement coûteux, sont moins susceptibles d’avoir été évalués dans des essais cliniques randomisés systématiques.
Quand nous avons approfondi l’étude, la situation est devenue encore plus préoccupante. Dans une étude publiée en 2023 examinant les autorisations de 2017, nous avons constaté que 41 % des médicaments avaient été approuvés sur la base d’un seul essai. Mais de nombreuses études supplémentaires avaient en réalité été réalisées avant l’approbation — leurs résultats n’avaient tout simplement pas été rendus publics, malgré la loi fédérale exigeant leur divulgation. Les médicaments approuvés en 2017 avaient été évalués en moyenne dans plus de cinq études avant l’approbation par la FDA, tandis qu’une moyenne d’à peine deux essais était notée dans le rapport de la FDA. Bien que la politique prévoit que la FDA puisse infliger des amendes jusqu’à 10 000 dollars pour chaque jour de retard dans la publication des résultats, la FDA n’a jamais tenté de collecter ces amendes.
De plus, avant l’approbation par la FDA, les chercheurs soutenus par l’industrie n’avaient divulgué les résultats que d’environ un sur quatre essais achevés. Même cinq ans plus tard, les résultats d’environ la moitié des essais terminés restaient non publiés. Pour 28 % des médicaments approuvés en 2017, les seuls résultats publiquement disponibles provenaient du seul essai utilisé pour l’approbation.
Ce n’est pas un décalage procédural mineur. Lorsqu’une entreprise pharmaceutique réalise plusieurs études, statistiquement, au moins une sur vingt est censée produire une constatation « positive » (p < 0,05) par simple hasard. Si seul ce résultat est rendu public, et si les autres restent cachés dans un tiroir, la FDA — et le public — pourraient fonder des décisions sur un signal trompeur.
Les fondateurs de l’épidémiologie clinique moderne avaient compris ce danger bien avant les débats d’aujourd’hui. Archie Cochrane et Austin Bradford-Hill ont souligné que l’évaluation des interventions médicales nécessite de répondre à trois questions distinctes : Est-ce que cela peut fonctionner ? Est-ce que cela fonctionne ? Cela en vaut-il la peine ?
La première question — la preuve de principe dans des conditions idéales — est celle à laquelle les essais randomisés contrôlés sont destinés à répondre. Mais démontrer qu’un traitement fonctionne dans le monde réel, chez des populations de patients diverses et dans des environnements cliniques variés, nécessite plusieurs essais, des études pragmatiques et des preuves observationnelles. Démontrer qu’un traitement mérite son coût nécessite une évaluation économique — un élément présent dans beaucoup de nos pays partenaires, mais pratiquement absent des décisions de la FDA.
Un seul essai, strictement contrôlé, peut répondre à la première question. Il répond rarement à la seconde ou à la troisième.
Abaisser officiellement la barre des preuves crée un risque prévisible : davantage d’entreprises pourraient mettre en valeur leur étude la plus favorable tout en minimisant ou en taisant les résultats moins en faveur — des données que le public pourrait ne jamais voir. Nous ne pouvons pas juger avec précision de la sécurité des nouveaux traitements si nous ne pouvons lire que les résultats que le fabricant choisit de publier. Exiger plus d’un essai n’est pas une simple bureaucratie ; c’est le garde-fou central qui nous aide à distinguer le véritable bénéfice clinique du bruit statistique, du marketing optimiste ou de la science incomplète.
Les données de l’ère pré-21e siècle de la Cures Act, lorsque plusieurs études étaient la norme, suggèrent que des réactions indésirables graves nécessitant des avertissements en encadré ou des retraits concernaient environ 10 % des médicaments approuvés. En revanche, le nombre d’avertissements en encadré a augmenté depuis 2017, avec 90 avertissements nouveaux en 2023 seulement. Près de 80 % de ces problèmes ont été identifiés lors d’études post-commercialisation. La divulgation d’un plus grand nombre de résultats d’études pré-approbation aurait pu identifier ces problèmes avant que les médicaments n’entrent sur le marché.
Les Américains paient déjà certains des prix des médicaments les plus élevés au monde. Nous ne devrions pas non plus supporter le fardeau de normes scientifiques plus faibles. Les patients méritent des médicaments qui ont été soigneusement testés, évalués de manière transparente et prouvés efficaces — pas seulement dans un seul essai dans des conditions idéales, mais dans le monde réel où la médecine est réellement pratiquée.
A un moment où la confiance du public dans les institutions est fragile, abaisser la barre des preuves est exactement la mauvaise décision. Au lieu de cela, nous devrions renforcer l’engagement de la FDA envers la transparence, la reproductibilité et des essais multiples et indépendants. L’innovation compte. Mais tout aussi important est la confiance que les médicaments sur lesquels nous comptons sont sûrs, efficaces et justifiés par leur coût extraordinaire.
Robert M. Kaplan, PhD, MA, est chercheur principal au Clinical Excellence Research Center de la faculté de médecine de Stanford, ancien directeur associé des National Institutes of Health et ancien directeur scientifique de l’Agency for Healthcare Research and Quality. Amanda J Koong, MS, est étudiante en médecine à la McGovern Medical School-UT Houston et candidate au doctorat en politique et gestion de la santé à la UCLA Fielding School of Public Health. Veronica L Irvin, PhD, MPH, est professeure associée et Professeur endowée Celia Strickland Austin et G. Kenneth Austin III en santé publique à l’Oregon State University College of Health, et fellow des public voices via le OpEd Project.
