Le syndrome d’Angelman est une maladie rare qui n’a qu’une seule cause connue : l’absence d’un gène. L’absence de ce gène, qui est habituellement hérité de la mère, survient chez environ un enfant sur 20 000 naissances et s’accompagne de déficits cognitifs et moteurs qui se manifestent chez les enfants vers l’âge d’environ six mois.
Bien que la cause du syndrome puisse sembler simple, on ne comprend pas bien pourquoi l’absence de ce gène produit les effets observés. Cela a compliqué le développement de traitements pour cette affection.
Une nouvelle recherche de l’Université de Washington à Saint-Louis (États-Unis) apporte de nouvelles clés génétiques sur le syndrome d’Angelman. Ses résultats sont publiés dans la revue Nature.
Dans cette nouvelle étude, menée par Jason Yi, docteur en neurosciences et professeur adjoint à la Faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis, on a observé chez des modèles de souris que le gène absent est le premier maillon d’une chaîne biologique qui entraîne l’accumulation dans le cerveau d’une enzyme habituellement inoffensive. Cette accumulation n’est pas nuisible en soi, mais elle semble avoir des effets indirects qui, finalement, nuisent au développement cérébral.
« Les neurones sont trompés et pensent être soumis à du stress alors qu’ils ne le sont pas; c’est préjudiciable car, par conséquent, ils ne se développeront pas normalement », explique Yi, soulignant que la plupart des enfants avec le syndrome d’Angelman présentent des cerveaux plus petits que ceux de leurs pairs du même âge. « C’est une réaction du cerveau qui tente de préserver des ressources pour se protéger. Cela suggère qu’il existe une dérégulation cérébrale que nous pourrions corriger ». En effet, l’équipe de Yi a découvert que corriger l’un des maillons ultérieurs de la cascade moléculaire du syndrome d’Angelman rétablissait le développement cérébral et les comportements sains chez les souris.
Ces résultats constituent la première fois qu’une augmentation de cette enzyme (l’asparagine synthétase) est associée à une affection neurologique. La découverte vient s’ajouter aux preuves scientifiques qui indiquent que des déséquilibres protéiques, même lorsqu’ils n’endommagent pas directement les cellules, peuvent déclencher des réponses au stress qui peuvent provoquer des troubles du neurodéveloppement.
DU GÈNE UBE3A À L’ACCUMULATION D’UNE ENZYME DANS LE CERVEAU
La relation entre le gène absent dans le syndrome d’Angelman et la réponse au stress n’est pas directe. Le gène, appelé UBE3A, produit une enzyme appelée ligase ubiquitine, une protéine essentielle qui marque les protéines inutiles dans les cellules pour leur élimination. La ligase ubiquitine est présente dans tout le cerveau et participe à 60 processus cellulaires différents. Pour déterminer lesquels de ces 60 processus étaient liés au syndrome d’Angelman, Yi et son équipe ont développé au laboratoire des cellules modifiées dans lesquelles le gène UBE3A a été inactivé.
Dans ces expériences, ils ont identifié 23 protéines candidates qui augmentaient en l’absence du gène. Parmi elles, l’une avait une forte relation avec la fonction de maintenance cellulaire normale de la ligase ubiquitine : l’asparagine synthétase. Il s’agit d’une autre enzyme qui aide les cellules à produire des protéines essentielles.
Yi et ses collaborateurs ont démontré chez des souris génétiquement modifiées pour développer le syndrome d’Angelman que des niveaux élevés d’asparagine synthétase activaient la réponse cérébrale au stress. Cette découverte était surprenante, car l’enzyme n’interagit pas avec les déclencheurs habituels de la réponse au stress, et parce que son excès ne nuit pas à la cellule d’une autre manière. Cette réponse au stress entraîne une réduction draconienne de la production de protéines et de la croissance, le cerveau cherchant à économiser les ressources.
Lorsque Yi et son équipe ont bloqué la production d’asparagine synthétase, ils ont découvert que la croissance normale du cerveau se rétablissait. Yi affirme que la réponse au stress déclenchée par l’asparagine synthétase pourrait être l’objectif de médicaments, mais il reste encore beaucoup à apprendre avant qu’un traitement potentiel puisse être envisagé.
L’équipe travaille à caractériser avec plus de précision pourquoi l’asparagine synthétase déclenche la réponse au stress du cerveau et à déterminer dans quelle partie du cerveau cette réponse est la plus active et à quel moment du développement les interventions médicales seraient les plus efficaces.
« Nous en savons encore peu sur la maladie. Nous n’avons pas pu identifier toutes les fonctions du gène absent ni compenser celles qui ne s’accomplissent pas dans le syndrome d’Angelman. Mais je pense que nos données sont les plus complètes à ce jour pour commencer à répondre à ces questions », déclare Yi.
