Une étude internationale a identifié plus de 1 500 microexons, de petits fragments génétiques qui pourraient aider à comprendre davantage les bases biologiques de l’autisme. L’étude, publiée dans Nature, a également développé un modèle d’apprentissage automatique pour détecter des variantes génétiques susceptibles d’altérer la régulation de ces fragments et apporter de nouvelles pistes sur les cas qui restent encore sans explication génétique connue.
Une nouvelle recherche menée par des scientifiques de l’Université de Toronto (Canada), du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (États-Unis), du King’s College de Londres et de l’Institut Francis Crick (aux deux au Royaume-Uni) contribue à reconstituer la génétique manquante du trouble du spectre autiste (TSA).
Les chercheurs ont identifié des centaines de nouveaux microexons (segments génétiques courts qui semblent jouer un rôle clé dans le TSA et d’autres affections neurologiques) et ont développé une approche d’apprentissage automatique pour prédire l’impact des variantes génétiques associées au TSA sur la régulation de ces segments.
« Le trouble du spectre autiste se caractérise par une génétique multifactorielle », commente Benjamin Blencowe, co-auteur principal de l’étude et professeur du Centre Donnelly pour la Recherche Cellulaire et Biomoléculaire de l’Université de Toronto et du département de génétique moléculaire de la Faculté de médecine Temerty.
« Des centaines de variantes génomiques ont été associées au TSA, et elles offrent un diagnostic génétique chez environ 15% des personnes autistes », ajoute Blencowe, qui est également professeur à temps partiel au King’s et à l’Institut Crick.
Cela signifie que, pour 85% des personnes diagnostiquées TSA, l’explication génétique de leur condition reste inconnue. Blencowe estime que de nombreux facteurs génétiques contributeurs pourraient avoir échappé à l’attention car ils se trouvent dans des régions du génome dont la fonction est inconnue.
Les régions génomiques entourant les microexons en constituent un exemple. Par un processus connu sous le nom d’épissage alternatif, ces fragments très courts d’ADN (variant de trois à 27 lettres d’ADN) peuvent être inclus ou exclus des instructions d’ARN messager utilisées pour synthétiser les protéines. Les protéines résultantes différent légèrement dans leur composition, mais elles contribuent à une plus grande diversité des fonctions protéiques essentielles.
Dans l’étude publiée récemment, Guillermo Parada, co-auteur principal et boursier postdoctoral du groupe de Blencowe à Londres, au King’s College et à l’Institut Crick, a utilisé un outil informatique qu’il a lui-même développé, appelé MicroExonator, pour analyser plus de 100 téraoctets (capacité de stockage suffisante pour 25 millions de photos de smartphones) de données de séquençage d’ARN disponibles publiquement. Ainsi, il a identifié plus de 1.500 nouveaux microexons, dont près de 300 semblaient être spécifiquement épissés dans le cerveau.
Les chercheurs ont également observé que bon nombre des microexons nouvellement découverts se concentrent dans des gènes associés à des processus cérébraux critiques, ce qui renforce encore l’idée que ces petits fragments d’ADN contribuent à la santé neurologique.
Ensuite, les chercheurs se sont demandé si les variantes d’ADN trouvées chez des personnes autistes pourraient affecter préférentiellement le répertoire élargi de microexons.
Pour répondre à cette question, les chercheurs se sont associés à Quaid Morris, membre du corps professoral du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et du Vector Institute, et co-auteur principal de l’étude, afin de développer et d’appliquer un modèle d’apprentissage automatique qui identifie les caractéristiques régulatrices clés déterminant si un microexon s’insère ou est retiré des ARNm. Ce code régulateur, nommé ainsi, comprend des séquences spécifiques de bases d’ADN qui flanquent les microexons.
« Ce qui m’a surpris, c’est que les séquences que le modèle a identifiées comme importantes coïncidaient étroitement avec celles conservées au cours de l’évolution des vertébrés », déclare Parada, notant que les séquences d’ADN hautement conservées, ou identiques, entre les espèces, ont généralement des fonctions critiques.
Les chercheurs ont appliqué leur modèle à des données de séquençage du génome complet de milliers de personnes autistes et de paires de frères neurotypiques, et ont analysé l’impact prévisible des variantes génétiques associées au TSA sur le code régulateur des microexons.
« Grâce à notre modèle, nous avons pu démontrer que les variantes génétiques rares tendent à avoir les plus grands effets prévus sur l’épissage des microexons neuronaux », ajoute Blencowe. Le modèle a également identifié un sous-ensemble de variantes rares qui, selon les prédictions, altèrent l’épissage des microexons et qui sont associées au TSA.
L’équipe de recherche a également découvert que les variantes que l’on prévoyait d’affecter les microexons se détectent principalement chez près de 85% des personnes autistes qui n’avaient auparavant aucun lien génétique avec le TSA.
Ces nouvelles découvertes s’appuient sur plus d’une décennie de recherches menées par le laboratoire de Blencowe pour comprendre le rôle des microexons dans le TSA, y compris des travaux antérieurs montrant que les microexons se dérèglent fréquemment dans le cerveau des personnes autistes et que les souris dépourvues d’épissage de microexons présentent de nombreux comportements similaires à ceux observés dans le TSA.
« En ce qui concerne les travaux futurs, il sera important de comprendre comment lesaltérations des microexons affectent les interactions entre les protéines essentielles au développement et au fonctionnement du système nerveux », affirme Blencowe. L’un des programmes de recherche de son laboratoire explore également de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter la dérégulation des microexons.
Blencowe souligne que, outre aider à définir certains aspects génétiques encore inconnus du TSA, son étude fournit une ressource précieuse pour faire progresser la recherche dans ce domaine. Les chercheurs pensent que le modèle d’apprentissage automatique qu’ils ont développé peut être utilisé pour caractériser des variantes génétiques récemment découvertes et leurs effets sur d’autres affections neurologiques, comme la schizophrénie et l’épilepsie, où l’on croit que les microexons jouent un rôle important.
