Une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley (États-Unis) indique que les astrocytes hyperréactifs constituent l’un des principaux facteurs déclencheurs de l’inflammation pouvant provoquer des convulsions, et met en lumière des thérapies potentielles susceptibles de réduire un type d’épilepsie à début précoce, comme le publie Nature. Les astrocytes constituent l’un des trois principaux types de cellules gliales dans le cerveau et participent à la transmission des signaux neuronaux.
Les organoïdes cérébraux humains (des sphères de tissu cérébral de plusieurs millimètres de diamètre qui flottent dans un milieu nutritif) ne contiennent que quelques types de cellules cérébrales et sont loin d’imiter un cerveau réel. Toutefois, contrairement à la couche plate de cellules dans une culture cellulaire traditionnelle, les organoïdes se développent et se comportent de manière très similaire à celles des cellules d’un cerveau vivant.
Ainsi, des organoïdes cérébraux humains minuscules, d’un âge d’environ un an, qui imitent le cerveau d’un nourrisson, apportent de nouvelles pistes pour des traitements potentiels d’une des principales causes génétiques de l’épilepsie infantile, qui se manifeste habituellement lorsque le cerveau mûrit peu après la naissance.
Le trouble héréditaire, nommé complexe de sclérose tubéreuse, se caractérise par des lésions cérébrales en forme de tubercules qui provoquent des convulsions graves, souvent résistantes aux anticonvulsivants usuels. La maladie s’accompagne aussi de symptômes invalidants dans d’autres parties du corps, comme le cœur, la peau et les reins.
Depuis longtemps, on soupçonnait l’origine génétique précise des tubercules de la sclérose tubéreuse : un enfant hérite d’une mutation sur une copie ou un allèle d’un gène (TSC1 ou TSC2) puis développe une mutation aléatoire sur l’autre allèle. Lorsque les deux copies du gène sont défectueuses, l’enfant développe des lésions qui interrompent le réseau électrique du cerveau. Souvent, la seconde mutation survient dans des régions différentes du cerveau, ce qui donne lieu à de multiples tubercules cérébraux.
Ce qui était inconnu était la manière dont ces deux gènes, qui régulent une voie métabolique et de développement majeure dans tout l’organisme nommée mTOR, provoquent des lésions tubéreuses dans le cerveau. On supposait qu’elles entraînaient une réaction neuronale excessive, donnant lieu à des convulsions.
Dans la nouvelle étude, Helen Bateup, professeure de neuroscience et de biologie moléculaire et cellulaire à Berkeley, et ses collaborateurs démontrent qu’une conséquence clé de ces mutations est la génération d’astrocytes hyperréactifs dans le cerveau dès leur formation. Cela suggère que les astrocytes anormaux et d’autres cellules gliales ne sont pas seulement une conséquence des convulsions, mais qu’ils causent réellement les lésions elles-mêmes.
« Dès leur naissance, ces astrocytes sont réactifs et semblent avoir été activés vers un état pathologique. Cela émerge comme une conséquence primaire de la mutation », affirme Bateup.
Si l’hypothèse des astrocytes hyperréactifs est correcte, on pourrait tester des immunosuppresseurs existants qui agissent sur les cellules réactives afin de réduire l’inflammation et peut-être atténuer ces convulsions réfractaires.
La voie mTOR est un centre de signalisation fondamental dans toutes les cellules du corps, explique Bateup, et un régulateur critique de la croissance et du métabolisme cellulaire. Pour cela, elle a été principalement étudiée dans le contexte du cancer. Cependant, plusieurs études ont démontré qu’elle est aussi importante dans le développement cérébral et peut participer aux changements pathologiques observés dans les troubles neurodégénératifs.
En réalité, il existe un large éventail de troubles cérébraux génétiques, quatorze ou plus, appelés mTORopathies, causés par des mutations dans les régulateurs de la voie mTOR. Tous provoquent une hyperactivation de mTOR, entraînant une épilepsie focale et, souvent, un déclin cognitif. Ensemble, ces mTORopathies figurent parmi les causes les plus courantes d’épilepsie infantile réfractaire, l’esclerosis tubéreuse étant la forme la plus typique, avec une incidence d’environ un sur 6 000 à 10 000 naissances.
La sclérose tubéreuse est l’une des rares mTORopathies à avoir un composant héréditaire ; les autres semblent être essentiellement sporadiques, comme la plupart des cancers. Cependant, la sclérose tubéreuse n’est pas un cancer.
« Nous savons que les cellules ne se divisent pas davantage, mais que leur capacité à se différencier en neurones et en cellules gliales est altérée, ce qui entraîne la production de cellules vraiment anormales. Ces cellules forment une lésion focale dans le cerveau appelée tubercule », précise Bateup.
Les chercheurs ont créé des organoïdes cérébraux à partir de cellules souches humaines et y ont introduit des mutations dans le gène TSC2 de certaines cellules progénitrices, qui se sont propagées aux neurones et aux cellules gliales résultantes. Ensuite, ils ont utilisé la transcriptomique unicellulaire pour comparer les gènes exprimés dans les astrocytes réactifs à ceux de leurs cellules voisines normales et non réactives.
L’équipe a découvert que bon nombre des gènes sur-exprimés dans les astrocytes réactifs étaient les mêmes que ceux sur-exprimés dans des maladies neurodégénératives comme Alzheimer. En analysant le tissu tubéreux prélevé sur le cerveau de 10 patients atteints de sclérose tubéreuse, ils ont trouvé des profils d’expression protéique similaires.
« Je pense qu’il existe des parallèles ou des correspondances intéressantes entre sclérose tubéreuse, les troubles neurodégénératifs, le dysfonctionnement de mTOR et la pathologie des astrocytes qui méritent d’être explorés, » affirme la chercheuse.
Bien que certaines mTORopathies puissent être traitées par des médicaments inhibant la voie mTOR, tels que les rapalogues (dérivés de la rapamycine), ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables importants, perturbant des fonctions métaboliques, immunitaires et cellulaires clés. Idéalement, des médicaments qui taisent les astrocytes hyperréactifs pourraient offrir une thérapie plus ciblée avec moins d’effets secondaires.
