Une équipe de chercheurs de l’institut australien Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) a découvert une alternative à la greffe qui pourrait restaurer la fonction cardiaque chez des enfants atteints de cardiopathies génétiques, reposant sur une thérapie génétique.
Ainsi, dans une étude publiée dans la revue spécialisée Nature Cardiovascular Research, il a été démontré, selon les auteurs, que l’administration d’une copie saine du gène ALPK3 par une seule injection a inversé la maladie du muscle cardiaque dans des tissus cardiaques cultivés en laboratoire et dans des modèles murins.
Les variantes du gène ALPK3 peuvent provoquer une myocardiopathie, un ensemble de maladies qui altèrent la capacité du cœur à pomper le sang vers le reste du corps, entraînant un agrandissement du cœur et des battements cardiaques faibles et irréguliers, selon les indications, et ils ont ajouté que les patients atteints de myocardiopathie, qui touchent environ 30 millions de personnes, présentent un risque accru d’insuffisance cardiaque et de décès, et les options de traitement sont limitées.
Face à cela, ce travail a été mené et a également conclu que la thérapie génétique « pourrait aider à corriger d’autres maladies cardiaques génétiques » — pas uniquement celles causées par des variantes d’ALPK3 —, comme celles affectées par le gène MYH7 et les variantes truncatrices de TTN, la cause génétique la plus fréquente de myocardiopathie dilatée.
Ces résultats représentent la première grande étape vers la guérison des maladies cardiaques génétiques, a assuré le membre du MCRI, le docteur James McNamara, qui a ajouté que ces formes génétiques de myocardiopathie constituent l’une des principales raisons pour lesquelles les enfants ont besoin d’une transplantation cardiaque.
À cet égard, il a déclaré que si ce succès se traduit chez les patients, la thérapie génique pourrait devenir le premier traitement ciblé pour diverses maladies cardiaques héréditaires, offrant aux familles un avenir sans insuffisance cardiaque progressive ni la nécessité d’une transplantation.
De plus, cela éviterait que les enfants aient à subir des interventions chirurgicales invasives ou par cathéter, des traitements à long terme et la nécessité d’implanter des dispositifs tels que des stimulateurs cardiaques et des défibrillateurs pour réparer ou contrôler leur défaut cardiaque, a-t-il poursuivi.
MODELO PRÉCLINIQUE SUR SOURIS
Pour parvenir à cette connaissance, McNamara et le reste des chercheurs ont créé un modèle préclinique de souris présentant une cardiomyopathie liée à ALPK3. « En réintroduisant la version saine d’ALPK3 via notre thérapie génique candidate, nous réparons la structure des cellules cardiaques malades et retrouvons la capacité de pomper du sang des cœurs affaiblis », a-t-il expliqué, ajoutant que, « de manière surprenante », il a également été observé que la thérapie n’a pas seulement prévenu la cardiomyopathie chez les souris nouveau-nées, mais a aussi inversé complètement la maladie chez les souris adultes.
« Il s’agit d’un résultat extrêmement important, qui suggère que le cœur dépend fortement d’ALPK3 », a poursuivi McNamara, ajoutant que ces découvertes ont été élargies en reproduisant la maladie dans des tissus cardiaques cultivés à partir de cellules souches dérivées de patients portant la même variation génétique ALPK3 utilisée chez les souris.
Selon lui, « ces mini-cœurs cultivés en plaque » présentaient le même type de myocardiopathie que les patients porteurs des variantes du gène ALPK3. « Nous avons remplacé les copies défectueuses d’ALPK3 par la version saine et restauré complètement la force et le rythme cardiaque normaux dans les mini-cœurs », a-t-il conclu.
À ce stade, l’équipe d’experts a utilisé l’outil d’intelligence artificielle (IA) ‘Geneformer’ pour vérifier si les variantes hypothétiques à l’origine de maladies dans d’autres gènes pourraient aussi être corrigées en restaurant la protéine ALPK3. Il a été observé que « ALPK3 était plus étroitement lié à la titine ».
« Étant donné que ALPK3 agit comme un interrupteur de contrôle de qualité pour de nombreuses protéines cardiaques importantes, nous voulions vérifier si l’apport de copies supplémentaires du gène sain pourrait garantir que tous les composants de la machinerie fonctionnent correctement, même dans d’autres types de cardiopathies génétiques », a précisé McNamara, qui a assuré avoir découvert que « l’ajout d’ALPK3 sain améliorait la contraction musculaire dans les tissus cardiaques de personnes porteuses d’une titine tronquée ».
En fin de compte, le professeur Enzo Porrello, autre membre du MCRI, a déclaré que « des études de sécurité supplémentaires sont nécessaires avant de commencer les essais chez l’homme ». Néanmoins, « les résultats précliniques nous ont profondément impressionnés », et des partenaires industriels seraient recherchés « pour porter cette thérapie génique vers des essais cliniques chez l’homme », a-t-il assuré.
