Un nouveau étude a identifié plusieurs cibles situées à la surface des cellules tumorales qui pourraient contribuer au développement plus précis de conjugués anticorps-médicament (ADC) pour traiter le cancer du col de l’utérus.
Plus précisément, l’analyse a identifié MSLN, TROP-2 et LIV-1 comme cibles thérapeutiques potentielles, avec des profils d’expression variables selon le sous-type tumoral.
Le cancer du col de l’utérus représente un fardeau important pour la santé des femmes en âge de procréer, et bien que les immunothérapies aient amélioré les résultats chez certaines patientes atteintes d’une maladie métastatique ou réfractaire, d’importants défis thérapeutiques persistent.
Selon les experts, l’un de ces défis est l’hétérogénéité tumorale : le cancer du col de l’utérus comprend des sous-types biologiquement distincts, tels que le carcinome épidermoïde (CCE) et l’adénocarcinome, qui prennent naissance dans des tissus différents.
Cette nouvelle étude, publiée dans ‘Computational Biomedicine’, aborde ce défi en combinant l’analyse transcriptomique à grande échelle avec l’affinement du tissu d’origine, l’analyse des sous-populations tumorales et la validation en laboratoire.
Les chercheurs ont développé un processus informatique unifié qui a retraité 304 tumeurs primaires du cancer du col de l’utérus et 7 597 échantillons de tissus sains issus de 52 types de tissus, en utilisant des paramètres d’alignement et de quantification cohérents.
Les chercheurs ont analysé un ensemble sélectionné de 259 gènes codant des protéines de surface cellulaire de haute confiance afin d’identifier des protéines exprimées préférentiellement dans le cancer du col de l’utérus et pouvant servir de cibles pour des thérapies basées sur des conjugués anticorps-médicament (ADC).
L’analyse globale initiale a identifié 30 candidats présentant une surexpression significative à la surface cellulaire. Il est important de souligner que les chercheurs sont ensuite allés au-delà d’une simple comparaison entre tumeur et tissu normal.
DÉCOUVRIR UN SOUS-GROUPE CACHÉ À FORTE EXPRESSION
L’étude met en lumière un défi important dans la découverte de cibles thérapeutiques : une protéine qui apparaît fortement sur-exprimée lorsqu’on compare une tumeur à une vaste collection de tissus sains peut ne pas être exprimée de manière sélective par rapport au tissu normal spécifique dont provient cette tumeur.
Pour aborder ce problème, les chercheurs ont évalué séparément les sous-types du cancer du col de l’utérus en les comparant avec les tissus ectocervicaux et endocervicaux normaux. Cette couche d’analyse supplémentaire a considérablement modifié l’interprétation de plusieurs cibles potentielles.
La protéine MSLN s’est révélée être la cible la plus constante pour le cancer du col de l’utérus dans l’ensemble, conservant une forte sur-expression par rapport aux tissus de référence ectocervicaux et endocervicaux.
Pour sa part, TROP-2 a montré un profil plus dépendant du sous-type. Bien qu’il ait présenté le deuxième plus grand changement global et ait été détecté dans tous les cancers analysés, son expression ne s’est pas élevée de manière sélective par rapport à l’ectocervix normal. En revanche, il a montré une expression différenciée marquée par rapport à l’endocervix normal, ce qui soutient son potentiel comme cible sélective pour l’adénocarcinome, plutôt que comme cible universelle pour le cancer du col de l’utérus.
DÉCOUVRIR UN SOUS-GROUPE CACHÉ À FORTE EXPRESSION
La protéine LIV-1 ne figurait pas parmi les 30 objectifs principaux de l’analyse globale. Son changement relatif dans l’ensemble de la cohorte était de seulement 0,97, ce qui aurait pu conduire à son exclusion d’une analyse ultérieure.
En revanche, les chercheurs ont examiné l’hétérogénéité de l’expression au sein de la cohorte tumorale.
Cette analyse a identifié 14 tumeurs à forte expression (environ 4,6 % de la cohorte) avec une expression moyenne de 122,7 TPM et un fold-change de 3,07.
Cette découverte suggère que LIV-1 pourrait constituer une cible potentielle pour la médecine de précision dans un sous-groupe biologiquement défini de patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus, plutôt que comme une cible largement exprimée dans l’ensemble de la maladie.
Selon les chercheurs, cela illustre pourquoi une seule liste classifiée de gènes présentant une expression différentielle peut s’avérer insuffisante pour la découverte de cibles thérapeutiques dans les cancers hétérogènes.
Thomas Leroy
