Il a été démontré qu’une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour la maladie des neurones moteurs, similaire à celle explorée avec un médicament expérimental qui vient d’entrer dans des essais cliniques chez l’homme, parvient à rétablir la communication neuronale interrompue dans des modèles expérimentaux de la maladie, selon des experts du King’s College de Londres.
Cette découverte, relayée par Nature, pourrait avoir des implications thérapeutiques bénéfiques pour environ 97% des personnes atteintes de la maladie, pour lesquelles aucun traitement modificateur de la maladie n’est actuellement disponible.
Des chercheurs du University College London (UCL) et de l’Institut Francis Crick du Royaume-Uni, en collaboration avec Leibniz-FMP (Allemagne) et Trace Neuroscience (États-Unis), ont identifié une seule anomalie dans un gène clé impliqué dans la SLA qui provoque l’interruption de la communication entre les neurones et ont utilisé un médicament pour la rétablir dans des neurones humains en laboratoire.
La SLA (sclérose latérale amyotrophique) est une maladie dévastatrice et, en fin de compte, mortelle, qui entraîne une faiblesse musculaire progressive due à la dégénérescence des neurones moteurs dans le cerveau et la moelle épinière. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les patients perdent progressivement la capacité de bouger, de parler, d’avaler et de respirer. On estime qu’elle affecte environ 1 personne sur 300 au cours de la vie et elle n’a pas de remède.
Actuellement, existant des traitements approuvés et expérimentaux pour deux formes génétiques rares de SLA, qui représentent moins de 3% des cas. Aucun traitement modificateur de la maladie n’est disponible pour les 97% restants. Tous ces cas partagent une caractéristique: une protéine clé appelée TDP-43 cesse de fonctionner correctement.
Normalement, cette protéine agit comme correctrice du matériel génétique. Sans cette protéine correctrice, les neurones ne peuvent pas traiter correctement le matériel génétique, ce qui mène à des protéines défectueuses qui ne peuvent pas remplir leurs fonctions habituelles.
En recréant en laboratoire ce qui se produit dans les neurones humains lorsque la protéine TDP-43 échoue, les chercheurs ont pu observer les conséquences de la perte de cette protéine correctrice sur le fonctionnement neuronal. Ils ont découvert que, sans correction adéquate, des erreurs apparaissent dans la production d’une autre protéine clé appelée UNC13A, qui permet normalement aux neurones de communiquer entre eux. Les variantes génétiques courantes de UNC13A figurent déjà parmi les facteurs de risque les plus importants connus pour la SLA.
L’étude a révélé qu’un seul défaut dans la production d’UNC13A réduisait drastiquement la communication neuronale. Les chercheurs ont conçu un médicament, appelé oligonucléotide antisens (ASO), pour cibler précisément ce défaut et ont réussi à restaurer la production de la protéine UNC13A fonctionnelle, permettant ainsi aux neurones de reprendre leur communication.
Un autre ASO agissant sur la dysfonction d’UNC13A par un mécanisme similaire est déjà en développement clinique chez l’humain au Royaume-Uni, en Europe et en Chine. Le mois dernier, les premiers participants du Royaume-Uni ont reçu la dose de TRCN-1023 dans l’essai clinique de phase 1/2 FUNCTION ALS de Trace Neuroscience. L’UCL est l’un des centres participants à l’essai.
En lien avec les nouveaux résultats publiés dans Nature, le professeur Juan Burrone, professeur émérite de neurophysiologie du développement à l’Institut de Psychiatrie, de Psychologie et de Neurosciences du King’s College de Londres, déclare : « Nous avons été surpris de constater que la restauration d’un seul événement génétique, sur des centaines qui avaient été altérés, suffisait pour que les neurones recommuniquent entre eux. Ce fut un véritable effort de collaboration entre de multiples instituts pour décrypter ce qui se passe réellement lorsque la protéine TDP-43 échoue. Le fait d’avoir pu restaurer la signalisation entre les neurones en corrigeant une seule erreur génétique nous offre une cible moléculaire prometteuse pour le traitement de cette maladie dévastatrice. »
« Nos travaux antérieurs nous ont indiqué que UNC13A est important dans la progression de la SLA, mais nous ignorions encore comment et dans quelle mesure il joue ce rôle », explique le professeur Pietro Fratta, professeur de Neurosciences Cellulaires et Moléculaires à l’UCL et chef de groupe de l’Institut Francis Crick.
« Désormais, nous avons découvert que c’est le principal responsable des déficits de libération synaptique après la dysfonction de TDP-43, et nous avons développé des oligonucléotides antisens extrêmement efficaces pour inverser ce déficit. Il est très encourageant que ces médicaments aient déjà entamé des essais cliniques », conclut-il.
