Il est souvent répété que la révolution pharmacologique moderne dans le domaine des psychotropes a commencé dans les années 1950. À cette période, les praticiens de la santé et les personnes souffrant de troubles mentaux ont découvert les antipsychotiques conventionnels, les antidépresseurs monoaminergiques, les benzodiazépines et le lithium. Cette décennie vraiment remarquable a été le prélude à sept décennies qui ont suivi, durant lesquelles les options de traitement se sont élargies, les agents de nouvelle génération étant en général plus sûrs, mieux tolérés et plus faciles à administrer.
Bien que les années 1950 aient été transformatrices, le traitement et la prévention des troubles mentaux attendent encore une Transformation 2.0. Pour être véritablement transformatrice, une nouvelle approche devrait présenter un avantage notable par rapport aux traitements existants en termes d’efficacité globale, de délai avant d’atteindre l’efficacité maximale et de tolérance. De plus, aucun médicament psychiatrique actuel ne modifie la maladie elle-même, ce qui représente un besoin longtemps attendu qui transformerait le domaine. Des aperçus presque surréalistes concernant la physiopathologie des troubles mentaux ont fourni la base de la découverte et du développement de traitements ciblant les mécanismes sous-jacents à la maladie (par exemple l’ésketamine pour le traitement des troubles dépressifs). Cette nouvelle éthique des « thérapies informées par les mécanismes » a ouvert la perspective que Transformation 2.0 ne soit plus une utopie.
Au cours des deux dernières décennies, des preuves convergentes ont mis en évidence des perturbations du fonctionnement métabolique du système nerveux central (SNC) comme une distorsion pathophysiologique centrale, en particulier pour les fonctions cognitives générales (par exemple les fonctions exécutives, l’apprentissage et la mémoire) et les fonctions de récompense (par exemple la motivation, l’anhédonie). L’insuline, bien connue pour son effet sur la régulation périphérique du glucose, est également reconnue comme essentielle au neurodéveloppement, à la neuroplasticité et à la connectivité fonctionnelle au repos du réseau (RSFC). Parallèlement, les incrétines (par exemple le glucagon-like peptide-1 [GLP-1]) ont été découvertes non seulement pour augmenter la biosynthèse et la libération d’insuline (« effet incrétine »), mais aussi pour exercer des processus prototrophiques et pro-plasticité dans les centres de récompense et de contrôle cognitif (Tableau 1; Sidebar).
Traitements à base d’incrétines
Les personnes souffrant de troubles mentaux présentent des manifestations particulièrement marquées par certaines conditions pour lesquelles certains agonistes du récepteur GLP-1 (RAs) bénéficient d’autorisations par la FDA. Par exemple, les taux d’obésité, de diabète de type 2 (DT2), d’apnée du sommeil et de maladie cardiovasculaire sont nettement plus élevés (au moins 30 % à 50 %) chez les personnes présentant des troubles de l’humeur et des troubles psychotiques que dans la population générale.1 En outre, la maladie cardiovasculaire constitue, à elle seule, la principale cause de mortalité excessive et prématurée chez les personnes atteintes de troubles mentaux graves.2 L’opportunité d’utiliser les GLP-1 RA pour réduire la charge de morbidité et/ou la mortalité due aux maladies cardiovasculaires serait une avancée transformatrice en psychiatrie.
Les personnes atteintes de troubles mentaux présentent des taux beaucoup plus élevés d’autres affections médicales associées qui font l’objet d’investigations comme cibles potentielles du traitement par les GLP-1 RAs, notamment le trouble de l’alimentation binge, le syndrome des ovaires polykystiques et la stéatose hépatique non alcoolique non cirrhotique (3-7). En plus de prescrire des GLP-1 RAs pour des indications approuvées ou potentiellement hors AMM, un ensemble de données reproductibles indique aussi que les GLP-1 RAs sont sûrs et très efficaces dans le traitement de la prise de poids associée à certains psychotropes (8).
Les GLP-1 RAs sont-ils des médicaments psychiatriques ?
La logique derrière la conceptualisation et la repurposing d’agents à base d’incrétines en tant que traitements psychiatriques résulte de leurs effets pléiotropes sur les substrats pathophysiologiques impliqués dans les troubles mentaux (Tableau 2). Par exemple, les récepteurs d’incrétines dans le SNC sont distribués dans des régions connues pour soutenir des fonctions cérébrales qui varient au cours des troubles mentaux (par ex., le striatum, l’hippocampe, le cortex cingulaire antérieur, le cortex préfrontal). De plus, des preuves préliminaires suggèrent aussi que l’expression des gènes des récepteurs d’incrétines dans certaines régions du SNC (par ex., le cortex préfrontal dorsolatéral, l’hippocampe) est modifiée chez les personnes atteintes de troubles mentaux.9
Une décision go/no-go quant au développement d’agents pharmacologiques pour les troubles mentaux consiste à déterminer si l’agent en question traverse le SNC et s’il est capable de cibler des régions spécifiques impliquées dans la pathophysiologie de ces troubles.10 Des données précliniques et cliniques pour certains GLP-1 RAs suggèrent qu’ils pénètrent le SNC et peuvent cibler des régions cérébrales critiques, bien que cela demeure limité.11 La pénétration du SNC par les GLP-1 RAs et leur engagement des cibles dans les régions d’intérêt préparent le terrain pour avancer l’idée que leurs effets sur le SNC sont directs et ne résultent pas uniquement de leurs effets périphériques sur le métabolisme et/ou la perte de poids.11
Une autre observation distincte et largement répliquée est que les GLP-1 RAs ciblent directement des systèmes moléculaires impliqués dans la neurogenèse, la neurodifférenciation, la neuroplasticité (Neuro-GDP), la neuroprotection et l’apoptose (Figure).12 Par exemple, les GLP-1 RAs augmentent la synthèse de la protéine de liaison à l’élément de réponse au cAMP (CREB), du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et du facteur neurotrophique dérivé des glies (GDNF), des protéines essentielles aux processus neurotrophiques. De plus, les GLP-1 RAs activent des protéines (par exemple, la cible de rapamycin chez les mammifères; mTOR) essentielles à la neuroplasticité, à la densité et à la force synaptiques, ainsi qu’à la potentialisation à long terme.12 Conformément à leurs effets sur les processus neurotrophiques et neuroplastiques, des études d’imagerie cérébrale répétées ont montré que les GLP-1 RAs modulent la RSFC dans les réseaux du SNC (par exemple, le réseau par défaut) qui sont également ciblés par les traitements psychiatriques actuels (par exemple, la kétamine).13,14
En plus de leurs effets pro-plasticité et d’augmentation de la densité synaptique, les GLP-1 RAs réduisent le déséquilibre pro-inflammatoire ainsi que les marqueurs de stress oxydatif.12 Par exemple, les GLP-1 RAs abaissent la synthèse et la libération des cytokines pro-inflammatoires et facilitent la transition phénotypique des microglies d’un état proinflammatoire à un état anti-inflammatoire. Des preuves répliquées indiquent également que les GLP-1 RAs diminuent le monoxyde d’azote, le malondialdéhyde et d’autres marqueurs oxydants tout en augmentant les marqueurs antioxydants (par exemple, la superoxyde dismutase).
L’activation des mécanismes pro-apoptotiques et de mort cellulaire est impliquée dans la pathophysiologie de nombreux troubles mentaux. Les GLP-1 RAs pourraient inverser ce processus, comme en témoigne leur effet sur les processus cellulaires pro-apoptotiques. Par exemple, les GLP-1 RAs réduisent le ratio de la protéine BAX (BCL2-associated X) par rapport à la protéine anti-apoptotique BCL2 (BAX:BCL2) en stimulant l’activité de BCL2.
Les GLP-1 RAs réduisent également les marques moléculaires des grands troubles neurocognitifs. Par exemple, les GLP-1 RAs réduisent les aggregates d’α-synucléine, l’accumulation des plaques amyloïdes et la formation de fougues neurofibrillaires tau hyperphosphorylées. Pris ensemble, ces observations moléculaires fournissent les bases pour spéculer que les GLP-1 RAs pourraient améliorer les résultats cognitifs et/ou modifier le cours des troubles neurocognitifs majeurs tels que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson (PD).15
Dans cette optique, plusieurs études de cohorte observationnelles ont rapporté que les personnes prescrivant des GLP-1 RAs principalement pour le DT2 avaient moins de risque d’être diagnostiquées ou traitées pour certains troubles mentaux (par exemple le trouble dépressif majeur, le trouble lié à l’usage d’alcool), ce qui suggère des effets préventifs.16,17 Des recherches translationnelles subséquentes chez des personnes atteintes de troubles mentaux (par exemple des troubles de l’humeur) ont apporté des preuves que les GLP-1 RAs améliorent diverses mesures de psychopathologie (par exemple, dysfonction cognitive), qui corréleraient avec des changements dans la structure/fonction cérébrale.17,18
Plusieurs GLP-1 RAs ont atteint des phases de développement intermédiaire à avancé dans le traitement de certains troubles psychiatriques. Par exemple, une étude de phase 2 d’un an avec la lixisénatide chez des adultes atteints de PD a suggéré des effets bénéfiques modestes mais significatifs sur la progression des anomalies motrices.19 Par la suite, une étude de phase 3 de 2 ans sur la PD avec l’exénatide n’a pas réussi à démontrer des avantages moteurs significatifs par rapport au placebo.20 Des preuves préliminaires de phase 2 suggèrent des effets bénéfiques des GLP-1 RAs (par exemple le sémaglutide) sur les mesures de craving, de consommation d’alcool lourde et/ou d’hospitalisations chez les personnes présentant des troubles liés à l’alcoolisme.21-23 Des essais de phase 2/3 évaluent actuellement si les GLP-1 RAs réduisent la progression de la maladie chez des personnes présentant un trouble cognitif léger ou une démence légère amyloïde positive due à la maladie d’Alzheimer (c’est-à-dire le sémaglutide). Enfin, plusieurs études de phase 2/3 sur la prévention des rechutes avec des GLP-1 RAs lors du maintien aigu de l’alcoolisme, ainsi que d’autres troubles mentaux (par exemple des troubles de l’humeur et psychotiques), sont prévues ou en cours.24-26
Réflexions finales
Des rapports publiés en 2023 évoquaient une suicidabilité liée causalement à la prescription de GLP-1 RAs. Le raisonnement selon lequel il pourrait exister une causalité est renforcé par le fait que d’autres interventions conduisant à une perte de poids (par exemple la chirurgie bariatrique, le rimonabant) sont associées à l’apparition d’une psychopathologie nouvelle (par exemple la dépression) et de suicidabilité. Des études subséquentes de pharmacovigilance ont répliqué l’observation initiale d’une association entre la prescription de GLP-1 et la suicidabilité.27-29 Par ailleurs, plusieurs études de cohorte observationnelles ont toutefois rapporté soit aucun effet, soit une réduction de la suicidabilité associée à la prescription de GLP-1 RA.30-32 Une enquête menée par la FDA, l’Agence européenne des médicaments et l’Agence réglementaire britannique des médicaments et des produits de santé a conclu que les données actuelles ne soutiennent pas de lien causal entre les GLP-1 RAs et la suicidabilité.33 Néanmoins, il ne peut être exclu que certains aspects de la suicidabilité puissent être suscités et/ou intensifiés dans des cas individuels.29
Les agents à base d’incrétines présentent des effets indésirables notables qui peuvent affecter leur acceptabilité. Par exemple, nausées, vomissements, constipation, perte musculaire et diminution de la motilité gastrique peuvent limiter le traitement. De plus, de nombreux médicaments psychiatriques (par exemple la clozapine, l’olanzapine, les opioïdes) présentent également des effets indésirables sur la motilité intestinale, ce qui peut être additif ou synergique avec les GLP-1 RAs et doit être pris en considération lors d’une co-prescription de ces agents. Outre leur profil de tolérabilité et de sécurité, l’accès, la disponibilité et l’accessibilité financière des GLP-1 RAs ont été limités en raison d’une demande exceptionnelle qui dépasse les capacités de la chaîne d’approvisionnement. Des pénuries et des coûts d’acquisition élevés ont conduit à une utilisation accrue de pharmacies en ligne et de pharmacies spécialisées pour accéder aux GLP-1 RAs, ce qui augmente le risque de surdosage accidentel.34 Une triangulation des preuves a fourni la base de l’hypothèse selon laquelle les GLP-1 RAs pourraient être conceptualisés comme des médicaments psychiatriques capables de cibler les mécanismes pathophysiologiques impliqués dans la présentation des symptômes et dans la progression des troubles mentaux. Il s’agit d’une perspective transformatrice selon laquelle les GLP-1 RAs pourraient aussi être capables de prévenir et/ou de retarder l’émergence d’un trouble mental, neurologique ou lié à l’usage de substances. Au cours des 1 à 3 prochaines années, les résultats des études des phases précoce à tardive sur les GLP-1 RAs seront disponibles pour confirmer ou infirmer cette hypothèse. La question de savoir si des agonistes incrétines double ou triple présentent des avantages par rapport aux mono-agonistes en termes d’impact sur les troubles mentaux constitue également une perspective de recherche à court terme.
Réflexions finales est une perspective générale et non une citation précise de l’article d’origine.
