Leucovorin (Wellcovorin), un médicament utilisé pour traiter un déficit folique cérébral, pourrait être emmené hors AMM pour l’autisme sans qu’existent des preuves à l’appui, avertissent des médecins.
« Il n’existe pas de preuves substantielles démontrant que le déficit folique cérébral joue un rôle dans la pathogenèse de l’autisme », ont écrit Bruce Chabner, MD, de l’Institut du Cancer Mass General Brigham à Boston, et David Goldman, MD.
Leucovorin, également connu sous le nom d’acide folinique, est une forme de folate utilisée avec des agents anticancéreux tels que la méthotrexate afin d’atténuer leurs effets toxiques. Il peut traverser la barrière hémato-encéphalique même lorsque le transport folaté est altéré.
L’intérêt pour le traitement de l’autisme par leucovorin repose principalement sur la présence d’auto-anticorps dirigés contre la protéine FOLR1 chez les personnes autistes et sur l’implication que ces anticorps entraveraient le transport du folate dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), ont souligné Goldman et Chabner.
Cependant, les preuves soutenant ce mécanisme manquent, écrivent-ils dans un article d’opinion publié dans le New England Journal of Medicine.
Cet article a été motivé par l’annonce de Marty Makary, MD, MPH, commissaire de la FDA, le 22 septembre 2025, qui insistait sur l’importance d’étudier le leucovorin pour l’autisme de manière générale, a indiqué Chabner.
« L’affirmation d’approbation pour les comprimés de calcium leucovorin, publiée deux jours plus tard, toutefois, ne s’appliquait pas à l’autisme — elle concernait uniquement un trouble héréditaire rare, le déficit de transport folaté cérébral lié à FOLR1, pour lequel le leucovorin a été démontré comme traitement efficace », écrivent Goldman et Chabner.
« L’approbation visait une indication très étroite. Il n’existe vraiment pas de bonnes preuves quant au rôle du leucovorin dans la plupart des cas d’autisme », a déclaré Chabner à MedPage Today.
L’autisme comporte de nombreuses étiologies, a souligné Chabner. « Un tout petit groupe de personnes présentant des mutations de transport folaté présentent certains symptômes autistiques dans les premières phases de leur maladie. S’ils ne sont pas traités, ils finissent par développer des troubles neurologiques globaux », a-t-il indiqué.
Mais ce n’est pas la même chose que l’autisme, a-t-il précisé. « La promotion du leucovorin par le secrétaire à la Santé et aux Services humains, Robert F. Kennedy Jr., et « cette annonce préliminaire deux jours avant l’approbation risquent fortement d’inciter des gens à utiliser le leucovorin à des fins non autorisées », a-t-il ajouté.
« Le leucovorin est potentiellement en pénurie pour ses usages approuvés », a-t-il ajouté. « Cela a toujours été un problème, et si un million de personnes commencent à l’utiliser pour l’autisme, non seulement elles l’utilisent pour quelque chose qui n’est pas prouvé, mais elles compromettent aussi son usage pour ses indications démontrées, à savoir soutenir la chimiothérapie ».
Helen Tager-Flusberg, PhD, de l’Université de Boston et fondatrice de la Coalition of Autism Scientists, un groupe regroupant plus de 250 chercheurs en autisme, a qualifié l’éditorial de pièce importante pour mettre en avant les inquiétudes majeures liées à la prescription de leucovorin chez les enfants autistes. « Malheureusement », a-t-elle déclaré, « les avertissements exprimés par les auteurs arrivent trop tard, alors que les cliniciens à travers le pays sont bombardés par des demandes de prescriptions émanant des parents ».
L’article d’opinion « résume parfaitement les préoccupations de la communauté médicale et scientifique concernant le leucovorin pour l’autisme : nous manquons de données sur l’efficacité, la sécurité ou les conséquences à long terme de ce médicament », a ajouté Shafali Jeste, MD, de la David Geffen School of Medicine à l’UCLA. « Sans des essais cliniques rigoureux et des données de sécurité à long terme, nous devons rester prudents quant à son utilisation », a déclaré Jeste à MedPage Today. « J’ai dialogué avec de nombreux parents dont les enfants ont reçu ce médicament et qui souffrent désormais d’effets secondaires ou d’un manque d’efficacité, et qui se retrouvent aujourd’hui face à l’incertitude quant à la marche à suivre ».
Le déficit folique cérébral est causé par un niveau bas de 5-méthyl-tétrahydrofolate (5-MTHF) dans le LCR en raison d’une perturbation du fonctionnement du récepteur folate alpha. Il est diagnostiqué par l’évaluation des niveaux de 5-MTHF dans le LCR à travers une ponction lombaire.
Dans le petit nombre de patients autistes présentant des auto-anticorps FOLR1 chez qui le folate du LCR a été mesuré, les niveaux se situaient dans la plage normale, ont déclaré Goldman et Chabner.
Cela contraste avec les « niveaux de folate du LCR extrêmement bas » documentés chez des enfants non traités atteints de l’une des deux maladies héréditaires de transport folaté cérébral — soit le déficit de transport folaté cérébral lié à FOLR1 dû à une mutation du gène du récepteur folate alpha, soit une malabsorption folate héréditaire due à des mutations du gène du transporteur folate couplé au proton (PCFT), ont-ils écrit.
La proposition selon laquelle les auto-anticorps FOLR1 indiquent de faibles niveaux de folate dans le LCR « repose entièrement sur 16 patients » rapportés dans une étude de 2013, a expliqué Goldman. « Et sur cette base, on propose un diagnostic de déficit folaté cérébral sans mesurer les niveaux de folate dans le LCR », a-t-il confié à MedPage Today.
La Coalition of Autism Scientists a passé en revue les études sur le leucovorin et a conclu qu’il n’existait pas de preuve scientifique établissant le médicament comme traitement sûr et efficace de l’autisme. La coalition a appelé à la réalisation d’un essai clinique bien conçu et à grande échelle du leucovorin « avec toute la rigueur nécessaire (biomarqueurs, endpoints appropriés) et, surtout, un plan d’analyse préenregistré ».
L’American Academy of Pediatrics (AAP) a publié en octobre des directives provisoires indiquant qu’elle ne recommande pas l’usage routinier du leucovorin chez les enfants autistes.
Les enfants atteints d’autisme méritent le même niveau de preuve pour soutenir les interventions qui leur sont destinées que toute autre population, a souligné Kristin Sohl, MD, du Comité exécutif du Conseil sur les enfants handicapés de l’AAP. « Malheureusement, les données ne sont pas assez solides pour recommander fermement ou non un traitement comme le leucovorin et savoir s’il améliorera les résultats pour la majorité, voire pour la plupart des enfants autistes », a déclaré Sohl à MedPage Today.
