Le cancer du sein triple négatif (CSTN) possède une capacité d’adaptation frustrante. Bien que cette forme agressive de cancer du sein puisse répondre initialement à la chimiothérapie, les cellules cancéreuses trouvent souvent des moyens de survivre, ce qui permet que la maladie réapparaisse et devienne résistante au traitement.
Pour cela, une nouvelle étude du Centre Oncológico Hollings de MUSC (États-Unis), publiée dans ‘Cell Reports Medicine’, a découvert l’un des mécanismes qui sous-tendent cette résistance et une éventuelle manière de l’inverser.
L’équipe a découvert une fonction inattendue d’une protéine appelée lysyl oxydase, ou LOX, à l’intérieur des cellules du cancer du sein triple négatif (CSTN). Le blocage de LOX a interrompu plusieurs processus dont le cancer dépendait, créant une faiblesse que les chercheurs ont ensuite exploité avec un segundo médicament.
La combinaison a bloqué de manière significative la croissance tumorale dans plusieurs modèles précliniques du cancer du sein triple négatif, et cela sans chimiothérapie. Cela revêt une importância particulière, car le traitement par chimiothérapie est souvent associé à des effets indésirables et à une croissance tumorale persistante en pratique clinique.
EN QUOI CONSISTE LA NOUVELLE STRATÉGIE ?
La nouvelle stratégie offre une façon sûre d’attaquer les tumeurs chimiquesistantes, en créant d’abord une faiblesse et ensuite en profitant de celle-ci pour fermer la voie de fuite que les cellules tumorales utilisent pour survivre.
« Il s’agit d’une stratégie de double coup. D’abord, nous bloquons LOX, ce qui affaiblit les cellules cancéreuses. Au fur et à mesure qu’elles s’adaptent et deviennent dépendantes d’une voie de survie alternative, nous leur infligeons le deuxième coup en bloquant également cette voie », assure Ozgur Sahin, doctorant en philosophie, co-chef du Programme de Recherche en Biologie et Immunologie du Cáncer de Hollings et directeur du programme de transfert scientifique du Conseil Asesor de Hollings pour la Transferencia Rápida.
CANCER DU SEIN TRIPLE NÉGATIF : PARTICULARITÉS
Le cancer du sein triple négatif porte ce nom car les cellules cancéreuses manquent de trois cibles communes qui sont utilisées pour traiter d’autres formes de cancer du sein, ce qui laisse aux patientes moins d’options thérapeutiques. La chimiothérapie reste un traitement fondamental pour le cancer du sein triple négatif, mais elle entraîne d’importants effets secondaires. Même lorsque les tumeurs répondent bien au départ, elles développent souvent une résistance.
« Le cancer du sein triple négatif est l’une des variantes les plus agressives et létales du cancer du sein. La chimiothérapie est le traitement principal et, curieusement, ce sous-type est sensible à la chimiothérapie par rapport à d’autres, mais la résistance se développe assez rapidement », ajoute Sahin.
Le laboratoire de Sahin étudie la LOX depuis des années. Traditionnellement, les scientifiques se sont concentrés sur la fonction de cette protéine à l’extérieur des cellules cancéreuses, où elle remodèle le tissu entourant les tumeurs. À mesure que ce tissu devient plus dense et rigide, le cancer peut se propager plus facilement et les médicaments ont plus de mal à atteindre la tumeur.
Mais il s’est avéré que ce n’était qu’une partie de l’histoire. Car lorsque les chercheurs ont examiné l’intérieur des cellules cancéreuses, ils ont découvert quelque chose d’inattendu. Pour la première fois, ils ont démontré que LOX aide aussi les cellules de cancer du sein triple négatif à survivre de l’intérieur, en favorisant la production d’énergie, en maintenant des mitochondries saines et en protégeant les cellules du stress.
LOX AIDE LE TUMEUR À PRODUIRE DE L’ÉNERGIE ET À RÉSISTER AU STRESS
Les mitochondries sont considérées comme les centrales énergiques des cellules, car elles produisent l’énergie dont elles ont besoin. Mais leur rôle va au-delà : elles aident les cellules à répondre au stress et maintiennent l’équilibre qui leur permet de survivre. Les chercheurs ont découvert que LOX joue un rôle fondamental dans ces deux processus. En bloquant LOX, les cellules cancéreuses ont eu des difficultés à produire de l’énergie, à faire face au stress et, en fin de compte, à survivre.
« LOX aide les cellules cancéreuses à maintenir en fonctionnement de multiples systèmes de survie. En la bloquant, les cellules cancéreuses ont perdu cet avantage », explique le chercheur postdoctoral Burge Ulukan, docteur en philosophie et co-auteur principal de l’étude. « En l’inhibant, nous entravons plusieurs mécanismes. Nous compromettions la production d’énergie des cellules et les rendions bien plus vulnérables au traitement ».
En perturbant plusieurs systèmes dont dépendent les cellules cancéreuses, les chercheurs les avaient rendues vulnérables. La question suivante était de savoir comment exploiter cette faiblesse.
Les chercheurs se sont rendu compte qu’ils pouvaient y parvenir en induisant la ferroptose, une forme de mort cellulaire causée par des dommages toxiques à l’intérieur de la cellule. Les scientifiques s’intéressent de plus en plus à exploiter la ferroptose pour détruire des cellules cancéreuses résistantes à d’autres traitements.
CONSÉGUIERENT LE BLOCAGE DE LA CROISSANCE TUMORALE
Les cellules cancéreuses possèdent des défenses intrinsèques qui les protègent de la ferroptose. Le blocage de LOX a affaibli deux de ces défenses. Mais les cellules cancéreuses ne se sont pas laissées faire. Au contraire, elles ont davantage recouru à une défense de réserve contrôlée par une protéine appelée DHODH. Cela les aidait à survivre après le blocage de LOX, mais créait aussi une nouvelle faiblesse, car les cellules cancéreuses devenaient de plus en plus dépendantes de DHODH.
Les chercheurs ont vu une opportunité. Si bloquer LOX constituait le premier coup, bloquer DHODH pourrait fournir le second. Dans des expériences en laboratoire, le blocage des deux voies a submergé les cellules cancéreuses et provoqué l’accumulation de molécules nocives jusqu’à ce que les cellules subissent la ferroptose.
Par la suite, l’équipe a testé la stratégie dans plusieurs modèles précliniques, y compris des modèles dérivés de patients dont les tumeurs étaient devenues résistantes à la chimiothérapie. Ils ont combiné un médicament expérimental développé pour bloquer LOX avec Leflunomide, un médicament déjà approuvé par la FDA. Leflunomide agit en bloquant la système de défense de réserve dont les cellules cancéreuses étaient devenues dépendantes.
La combinaison a bloqué de manière significative la croissance tumourale dans plusieurs modèles dérivés de patients. Elle l’a fait sans provoquer une perte de poids importante ni des signes de toxicité rénale ou hépatique. De plus, elle a surpassé l’efficacité d’une combinaison du bloqueur de LOX avec un médicament de chimiothérapie standard.
« Un des aspects les plus fascinants de ce travail est que nous avons découvert une fonction complètement nouvelle de LOX à l’intérieur des cellules cancéreuses », explique la docteure Ozge Saatci, co-auteure principale et chercheuse postdoctorale.
« Cette découverte a révélé une faiblesse que nous pouvions exploiter. Plutôt que d’attaquer les cellules cancéreuses d’une seule manière, nous les affaiblissons d’abord puis nous attaquons le système de secours dont elles dépendent pour survivre. Cela ouvre la porte à une nouvelle stratégie de traitement« , explique.
Les résultats restent précliniques et ne signifient pas que la combinaison soit prête à être utilisée chez les patients. Cependant, l’utilisation d’un médicament déjà existant pourrait considérablement faciliter le chemin vers les essais cliniques.
Pour les patients, l’un des aspects les plus prometteurs de la recherche est la possibilité de réduire un jour la dépendance à la chimiothérapie. Bien que la chimiothérapie puisse être très efficace, elle peut aussi entraîner des effets secondaires graves, tels que des dommages cardiaques et des lésions nerveuses provoquant engourdissement, picotements ou douleur dans les mains et les pieds. Une approche efficace sans chimiothérapie pourrait éviter certaines de ces toxicités. Cependant, davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer si la nouvelle stratégie est sûre et efficace chez l’homme.
Il est important de souligner que les chercheurs ont trouvé des preuves que les mêmes processus biologiques observés au laboratoire pourraient aussi être présents chez les patients.
Dans des échantillons tumoraux de patients atteints de cancer du sein triple négatif, on a observé que des niveaux élevés de LOX s’associaient à une activité accrue dans les mêmes voies d’énergie et de survie identifiées dans l’étude. Les patients dont les tumeurs présentaient des niveaux élevés à la fois de LOX et de DHODH montraient également une survie inférieure. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que ces protéines pourraient servir de biomarqueurs, aidant à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de traitements dirigés vers cette vulnérabilité.
« LOX pourrait agir comme biomarqueur de la réponse ou de la résistance au traitement métabolique ciblant les tumeurs », proposent les auteurs. « Si nous parvenons à identifier les patients dont les tumeurs dépendent de cette voie, ils pourraient être ceux qui bénéficieraient le plus de ce type de traitement ».
L’équipe développe déjà une version plus récente de son bloqueur LOX en collaboration avec l’Université de Caroline du Sud (États-Unis). L’étape suivante consiste à réaliser les études nécessaires pour tester le médicament de manière sûre chez l’humain.
