Beaucoup de médicaments modernes contre le cancer ciblent généralement une protéine ou une voie de signalisation précise pour traiter les tumeurs. Désormais, cette nouvelle recherche menée par le Centre Oncologique Rogel de l’Université du Michigan (États-Unis) explore une approche différente, en interférrant sur le plan moléculaire avec les mécanismes qui alimentent le cancer de la prostate.
Dans des études précliniques, cette approche a démontré une activité antitumorale accrue sans nuire aux cellules saines.
Cette approche se focalise sur deux protéines qui coopèrent pour activer des gènes favorisant la croissance du cancer de la prostate. Plutôt que de bloquer leur interaction, les chercheurs les ont reliées par une petite molécule bifonctionnelle spécialement conçue, réorganisant ainsi le réseau d’interactions entre les protéines.
Le résultat: une activité antitumorale supérieure à celle obtenue par une combinaison d’inhibiteurs agissant séparément sur ces protéines, avec une toxicité moindre pour les cellules normales.
« Notre molécule agit comme une sorte de charpente moléculaire, en reliant ces deux protéines qui alimentent le cancer dans une configuration anormale qui les retient dans un état inactif », souligne l’auteur principal de l’étude, Arul M. Chinnaiyan, directeur du Centre de Pathologie Translationnelle du Michigan et professeur SP Hicks de Pathologie à Michigan Medicine, qui publie ses recherches dans Nature.
« Cela désactive simultanément deux voies de signalisation oncogéniques, ce qui permet de détruire efficacement les cellules tumorales sans endommager les cellules normales. Nos résultats précliniques suggèrent que cette approche pourrait offrir une stratégie de traitement plus efficace pour le cancer de la prostate », assure Chinnaiyan.
Les deux protéines concernées sont le récepteur des androgènes, ou AR, et une protéine accessoire appelée p300. Les chercheurs désignent cette nouvelle méthode par l’acronyme DALTAC, pour quimères d’altération de domaine.
Ce travail s’inscrit dans un domaine émergent connu sous le nom de proximité chimio-induite, qui exploite de petites molécules pour relier des protéines et modifier des fonctions cellulaires. Une approche utilise des quimères dirigées vers la protéolyse (PROTACs) afin d’induire la dégradation de protéines spécifiques. Une autre approche est baptisée proximité chimio-induite transcriptionnelle/épigénomique (TCIP).
« Nos molécules se composent de deux inhibiteurs reliés par une liaison courte soigneusement conçue. En reliant deux protéines qui soutiennent le cancer, elles altèrent les interactions naturelles de ces protéines », explique l’auteur principal de l’étude, Shaomeng Wang, professeur de médecine interne, pharmacologie et chimie médicinale, et directeur du Centre d’Innovation Thérapeutique du Michigan.
« Néanmoins, notre molécule optimisée est environ mille fois plus efficace dans les cellules tumorales que la combinaison d’inhibiteurs agissant sur ces protéines séparément, sans toucher les cellules normales qui ne présentent pas ces interactions. Nous avons également optimisé les molécules pour améliorer leur biodisponibilité orale, une étape clé dans le développement d’un médicament en pilule pour les patients », précise Wang.
Les équipes ont évalué cette méthode sur des lignées cellulaires de cancer de la prostate, des modèles murins et des organoïdes tridimensionnels dérivés de cellules humaines. Les molécules DALTAC se sont révélées nettement plus puissantes et plus efficaces pour éliminer les cellules tumorales que la combinaison d’inhibiteurs de l’AR et de p300, tout en affichant une forte spécificité pour les cellules tumorales par rapport aux cellules normales.
Dans des modèles animaux, le traitement a engendré des réponses durables et s’est montré efficace contre des tumeurs devenues résistantes aux thérapies conventionnelles.
« Ces résultats précliniques sont extraordinaires. Les réponses durables suggèrent une opportunité de développer un traitement plus efficace pour le cancer de la prostate avancé, y compris le cancer de la prostate résistant à la castration, si ces résultats se confirment chez des patients », insiste Chinnaiyan.
« Nos équipes travaillent en étroite collaboration pour identifier un candidat médicamenteux approprié à tester dans des essais cliniques chez l’homme », précise Wang.
Les chercheurs estiment que la reprogrammation des interactions protéiques pourrait offrir une stratégie largement applicable pour le développement de médicaments, avec des applications potentielles dans d’autres cancers au-delà du cancer de la prostate et sur des protéines autres que l’AR et le p300.
