Des chercheurs issus de 55 institutions internationales ont conçu un atlas des cellules cérébrales à haute résolution, qui pourrait transformer la neurobiologie comme le Projet génome humain a bouleversé la génétique. Cette collection de 27 articles est publiée dans plusieurs revues affiliées à Cell Press.
En analysant plus de 25 millions de cellules cérébrales individuelles chez l’humain, chez les macaques et chez les ouistitis, une équipe de neurocientifiques, de biologistes computationnels et d’ingénieurs logiciels de 55 institutions, dont l’Université de Princeton, a élaboré une cartographie des cellules des ganglions basaux, un réseau profond de régions cérébrales qui facilitent le mouvement, la formation des habitudes et la prise de décision.
« C’est quelque chose comme le Projet Génome Humain 1.0, ou 0.1 », déclare Fenna Krienen, professeure associée de neurosciences à l’Université de Princeton et cochercheuse de l’un des consortia fondateurs du Réseau Atlas Cellulaire de l’Initiative BRAIN (BICAN) des Instituts nationaux de santé, le réseau à l’origine de l’atlas. « Nous avions une première version presque complète, et tout le travail ultérieur pouvait être mappé sur cette référence. C’est ce que nous avons réellement réussi à réaliser dans le cadre de BICAN. »
Le consortium a choisi les ganglions basaux, en partie pour leur importance face aux maladies de Parkinson, d’Alzheimer et de Huntington, explique Krienen, et parce que cette région englobe des portions du cerveau qui présentent des histoires de développement et d’évolution distinctes. « Avec un seul circuit, nous pouvons parcourir ces différents axes », affirme-t-elle.
Maintenant que la preuve de concept technique est achevée, l’équipe de BICAN va poursuivre la cartographie du reste du cerveau chez l’homme et chez d’autres primates, dans l’espoir de créer un atlas complet des cellules cérébrales pour l’homme, le macaque et le ouistiti.
Le groupe BICAN n’est pas très différent des ganglions basaux eux‑mêmes : bien que les ganglions basaux se réfèrent à une région générale du cerveau, ils se composent en réalité d’un ensemble de sous-régions plus petites et interconnectées qui travaillent ensemble. De manière similaire, BICAN est une coalition de consortia, où chaque consortium se concentre sur un aspect différent du fonctionnement complexe du cerveau au niveau cellulaire.
Certains groupes se sont concentrés sur l’analyse de la diversité des cellules cérébrales chez l’homme, d’autres sur l’évolution du cerveau au cours du développement chez la souris. Le laboratoire de Krienen était chargé de cartographier le cerveau du tití, dans le cadre du consortium Human and Mammalian Brain Atlas.
Les scientifiques savent moins de choses sur les cellules cérébrales du tití que sur celles des souris. Cependant, les titis sont des primates partageant un ancêtre commun plus proche des humains, ce qui en fait un lien clé pour relier les découvertes réalisées chez la souris à l’humain.
Les titis présentent aussi un avantage pratique : leurs cerveaux sont minuscules. Alors que le cerveau d’un macaque pèse à peu près le même poids qu’un rouleau de pièces de dix cents, celui d’un tití ne pèse qu’environ 8 grammes, soit à peu près l’équivalent d’une pièce de un dollar Sacagawea. Il est suffisamment petit pour être cartographié en totalité, tout en restant un cerveau de primate qui ressemble davantage au nôtre.
L’article principal, dirigé par l’étudiante de troisième cycle de Krienen, Shu (Daisy) Dan, et en collaboration avec l’Allen Institute (États‑Unis), a cartographié les cellules du sous-cortex du tití, le territoire cérébral profond qui abrite les ganglions basaux, à travers trois couches moléculaires : transcriptomique spatiale ; séquençage d’ARN à cellule unique ; et séquençage ATAC.
À l’image de basculer entre les vues rue, satellite et terrain sur Google Maps, chaque couche apporte une information différente. La transcriptomique spatiale révèle l’emplacement de chaque cellule et quels sont les centaines de gènes clés qu’elle utilise. Le séquençage d’ARN à cellule unique analyse l’activité d’à peu près tous les gènes d’une cellule, sans en indiquer l’emplacement. Et le séquençage ATAC révèle quelles portions du manuel d’instructions de l’ADN d’une cellule sont lisibles : comme la majeure partie de l’ADN est compactée pour gagner de l’espace, l’ATAC montre quelles « pages » sont ouvertes et prêtes à être lues.
« Ils pourront explorer rapidement et, pour chaque région, pour chaque type de cellule, ils disposeront d’une représentation », souligne Krienen. « Nous recherchons profondeur et exhaustivité. »
Le second article, dirigé par l’étudiante en neurosciences Ning Wang, avec l’encadrement conjoint de Krienen et du professeur de Princeton Jonathan Pillow, présente PIANO, un outil informatique d’apprentissage profond qui aide à fusionner des données de millions de cellules et de multiples espèces.
« Étant donné que les ensembles de données de BICAN couvrent désormais des millions de cellules et intègrent plusieurs espèces, nous avions besoin de meilleures approches d’intégration des données », souligne Krienen. « Ning a utilisé l’ensemble de données des ganglions basaux de différentes espèces pour tester son algorithme, qui est maintenant déployé dans l’ensemble de notre consortium au fur et à mesure que nous construisons les atlas complets du cerveau de diverses espèces. »
La cartographie complète du sous-cortex du tití offre aux chercheurs un contexte que d’autres espèces ne peuvent pas encore proposer. Si, dans un échantillon humain, apparaît une cellule appartenant potentiellement aux ganglions basaux, la carte du tití peut indiquer si elle est réellement nouvelle ou si elle provient simplement d’une région voisine pendant la dissection.
Ce contexte porte déjà ses fruits. L’atlas du cerveau humain le plus étendu à ce jour incluait un groupe hétérogène de neurones, surnommé « Splatter », prélevés dans de nombreuses régions profondes du cerveau et échantillonnés avec une rareté telle qu’ils ne pouvaient être distingués. En utilisant la carte du tití, les chercheurs l’ont classé en des centaines de types cellulaires distincts, chacun avec une localisation précise dans le cerveau et la plupart partagés entre les espèces.
Cependant, l’objectif principal de BICAN demeure la cartographie du cerveau dans son intégralité, et dans le cas du tití, l’équipe de Krienen est sur le point d’y parvenir. Le laboratoire a déjà rassemblé des données couvrant l’ensemble du cerveau du tití, même si le nouvel article se concentre sur le sous-cortex. Compte tenu de la petite taille du cerveau du tití, « nous pourrions prendre un peu d’avance », souligne Krienen.
Les chercheurs de la communauté BICAN envisagent désormais d’appliquer ce travail à l’avenir pour aider à analyser la façon dont les facteurs de risque génétiques humains connus pour les maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives se traduisent par d’autres types de cellules chez les primates, comme le tití.
Pour l’instant, les chercheurs et la communauté BICAN ont mis en place un système de référence unifié, l’un des objectifs centraux du projet. Différents laboratoires utilisent souvent des noms différents pour une même cellule, ou bien le même nom pour des cellules différentes. Le travail de la communauté fournit un vocabulaire commun pour classifier les cellules cérébrales et jette les bases pour cartographier le reste du cerveau en utilisant les mêmes méthodes.
« Ce que nous avons depuis notre coin de cet écosystème, c’est essentiellement la carte, le représentant, l’atlas, le modèle, la référence pour ces organismes, vers laquelle tout travail ultérieur pourra se référer », conclut Krienen.
