Investigadores de la Universidad de Kyushu (Japón) han descubierto que H3mm15, une sous‑variantes de l’histone H3.3, contribue au développement normal des spermatozoïdes chez la souris en aidant à réguler l’expression génétique au cours de la spermatogenèse.
Les résultats démontrent que H3mm15 ne peut pas être échangé avec la version conventionnelle de H3.3; bien que les protéines diffèrent de seulement trois acides aminés, elles se comportent différemment dans la chromatine et dans la structure ADN-protéine qui emballe le matériel génétique. L’étude est publiée dans la revue ‘Nucleic Acids Research’.
Les histones agissent comme des bobines moléculaires autour desquelles l’ADN s’enroule, aidant à organiser le génome et à réguler l’activité génétique. H3.3, une variante de l’histone H3, s’incorpore à la chromatine indépendamment de la réplication de l’ADN et est associée à des régions génomiques actives.
Les chercheurs avaient identifié préalablement plusieurs sous-variantes de H3.3 étroitement liées chez la souris. Parmi elles, H3mm15 diffère de la H3.3 conventionnelle de seulement trois acides aminés, et les analyses d’ARN ont montré que le gène qui code H3mm15 s’exprime principalement dans les testicules. Ces observations ont amené les chercheurs à se demander s’il est possible que ces différences aussi petites dans la séquence d’acides aminés des histones puissent donner lieu à des fonctions biologiques distinctes.
Dans l’étude actuelle, une équipe de chercheurs a examiné la fonction de H3mm15. Ils ont généré des souris dépourvues de H3mm15 et ont évalué la structure de leurs testicules, la motilité de leurs spermatozoïdes et l’expression génique.
L’équipe a découvert que les souris dépourvues de H3mm15 présentaient des tubules séminifères désorganisés (les structures où se développent les spermatozoïdes) et une motilité des spermatozoïdes réduite. De plus, on a observé une expression altérée de gènes liés à la spermatogenèse, en particulier ceux associés à la transition vers la méiose. Dans des cellules cultivées, H3mm15 s’est incorporé à la chromatine avec une efficacité moindre que H3.3, mais a montré un enrichissement relatif près des promoteurs, où commence la transcription génétique. L’analyse des testicules chez des souris transgéniques a également détecté un enrichissement de H3mm15-EGFP autour des sites de départ de la transcription.
Les analyses structurelles et biochimiques ont révélé que H3mm15 forme des nucléosomes moins stables, les unités de base de la chromatine, que H3.3. Des mesures dans des cellules vivantes ont montré une association de la chromatine plus dynamique, avec une contribution marquée de la glutamine en position 100 à ce comportement. Cependant, les nucléosomes contenant H3mm15 n’ont pas augmenté la transcription par l’ARN polymérase II in vitro dans les conditions testées, ce qui suggère que la réduction de la stabilité des nucléosomes par elle seule n’explique pas leurs effets sur la régulation génétique.
« Nos résultats démontrent que les variantes d’histones qui semblent presque identiques peuvent avoir des propriétés structurelles et cellulaires, ainsi que des fonctions biologiques distinctes. Les trois différences d’acides aminés dans H3mm15 sont associées à des changements dans le comportement de la chromatine, et ces différences pourraient contribuer au maintien d’une spermatogenèse normale chez la souris », apportent les chercheurs.
Les résultats étayent un modèle de « sous-code-barres d’histones » dans lequel les sous-variantes H3.3 étroitement liées contribuent à des propriétés de chromatine distinctes à travers des différences dans la localisation génomique, la stabilité et la dynamique.
« Comprendre pourquoi les cellules retiennent des sous-variantes d’histones étroitement liées peut révéler comment s’établissent des environnements de chromatine spécialisés au cours du développement. Les résultats fournissent un cadre pour étudier si d’autres variantes d’histones exprimées dans les tissus contribuent au développement normal ou à la maladie », insistent les auteurs.
« Étant donné que H3mm15 est une sous-variantes de H3.3 chez la souris, des études supplémentaires sont nécessaires avant d’envisager son application chez l’homme. À long terme, comprendre comment les variantes spécialisées d’histones régulent l’expression génétique pourrait aider les chercheurs à interpréter les anomalies épigénétiques associées à l’altération de la spermatogenèse et à la qualité du sperme », concluent les chercheurs.
