Dans de nombreux cas, un seul gène muté suffit à déclencher des modifications dans tout un réseau de gènes liés à l’autisme, selon de nouvelles conclusions d’experts du Hôpital pour enfants de Boston (États‑Unis).
Cette découverte, publiée dans Nature, pourrait expliquer pourquoi diverses mutations touchant l’un ou plusieurs des centaines de gènes associés à l’autisme peuvent provoquer une affection similaire.
De plus, sur la base de cette découverte, les chercheurs ont également constaté qu’un gène en particulier, ZFX, est essentiel pour un effet bien connu qui fait que les femmes présentent une protection relative contre les formes graves de l’autisme, même lorsqu’elles portent des mutations associées à ce trouble.
Christopher Walsh, chef de la Division de Génétique et Génomique et chercheur de l’Institut médical Howard Hughes (États‑Unis) et auteur principal de l’étude, avec les auteures principales Rebecca Andersen et Maya Talukdar, ont étudié plusieurs gènes liés à l’autisme dans un modèle de cellules humaines. Ils ont observé des profils génétiques similaires dans la plupart des cas, quel que soit le gène touché.
« Le fait est que, lorsque l’expression d’un gène lié à l’autisme est réduite, celle de nombreux autres l’est aussi », explique Andersen. « Cette ‘convergence transcriptomique’, comme nous l’appelons, nous permet de comprendre comment des centaines de gènes différents peuvent provoquer des phénotypes similaires, une affection similaire ».
La nouvelle recherche suggère que bon nombre des divers gènes qui peuvent causer l’autisme lorsqu’ils présentent des mutations rares pourraient en réalité agir de concert. La diminution de l’expression d’un gène peut entraîner la diminution de l’expression de nombreux autres.
Les chercheurs ont également recherché une éventuelle connexion avec l’effet protecteur féminin, l’observation selon laquelle l’autisme est de quatre à cinq fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes. On a proposé que le chromosome X joue un rôle, mais la question est plus complexe que le simple fait que les femmes aient deux copies et les hommes une.
Étant donné que les femmes possèdent deux chromosomes X, chaque cellule du corps désactive la plupart des gènes d’un des chromosomes pour éviter la toxicité et la mort cellulaire. Cependant, il existe des exceptions : plus de soixante gènes du chromosome X échappent à cette « inactivation du chromosome X », y compris l’activateur transcriptionnel ZFX.
En conséquence, les femmes présentent une expression de ZFX plus élevée, puisqu’il s’exprime à partir des deux chromosomes X. Les chercheurs ont découvert que ZFX régule l’expression de nombreux gènes liés à l’autisme, de sorte que l’expression accrue de ZFX chez les femmes pourrait favoriser la protection contre les mutations des gènes liés à l’autisme.
« Les messages clés les plus importants reposent sur l’idée de cette convergence transcriptomique dans l’autisme et sur notre identification du gène ZFX comme un facteur potentiel déterminant du biais masculin dans l’autisme », souligne Walsh.
Cette convergence suggère également qu’il pourrait être possible de concevoir des thérapies qui augmentent positivement l’expression de nombreux gènes associés à l’autisme, plutôt que de devoir développer une thérapie distincte pour chacune des centaines de mutations génétiques, une par une. Étant donné qu’un seul gène peut réguler de nombreux autres, cibler un nombre plus restreint de gènes pourrait être efficace.
Par exemple, augmenter l’expression de ZFX chez les hommes pourrait leur offrir une protection partielle contre l’autisme, similaire à celle dont bénéficient les femmes. Trouver une manière d’augmenter les niveaux de ZFX pourrait également profiter aux filles, ajoute Walsh. Il pourrait s’agir d’un cas où « une marée montante soulève tous les bateaux ».
