Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis (États-Unis) pilotent des initiatives nationales pour étudier de petits changements dans l’ADN au fil du temps qui génèrent des différences génétiques entre les tissus d’une même personne.
Ces variations, appelées mosaicisme somatique, altèrent le fonctionnement des cellules et jouent un rôle fondamental dans le vieillissement et les maladies (notamment le risque de cancer) tout au long de la vie.
À l’heure actuelle, malgré leur importance, ces changements dans l’ADN sont peu fréquents et difficiles à mesurer. Désormais, une série d’articles publiés dans les revues de Cell Press met en évidence des stratégies nouvelles et innovantes pour mesurer et évaluer avec précision la pertinence de ces changements dans l’ADN dans divers types de tissus. Les chercheurs de WashU Medicine ont dirigé trois de ces études, l’une publiée dans Cell et deux dans Cell Genomics.
Cette recherche fait partie du Réseau sur le Mosaicisme Somatique dans les Tissus Humains (SMaHT, pour ses sigles en anglais), qui bénéficie du financement du Fonds commun des Instituts nationaux de la Santé (NIH, pour ses sigles en anglais).
On pense généralement que la séquence du génome d’une personne (toutes les « lettres » qui constituent son ADN) est identique dans toutes les cellules du corps. En pratique, l’ADN est bien plus complexe, car diverses cellules de multiples tissus accumulent au fil du temps différentes modifications, ou variantes. Une grande partie de la recherche génétique sur les maladies s’est concentrée sur les variantes héréditaires, qui se transmettent des parents à leurs enfants par les cellules reproductrices (spermatozoïdes et ovules) et qui sont un peu plus faciles à identifier car présentes dans toutes les cellules du corps.
Ces nouveaux efforts se concentrent sur les changements génétiques qui surgissent au cours de la vie d’une personne et seulement dans certaines cellules, qui sont connus sous le nom de mutations somatiques ou variantes somatiques.
« Beaucoup de ces variations sont neutres et inoffensives, mais nous savons aussi que de nombreuses maladies sont directement liées à la variation somatique, en particulier le cancer », soulignent les chercheurs.
« Nous avons une connaissance générale que les individus constituent une mosaïque génétique, mais nous devons définir le spectre de variation somatique normal. Une fois que nous aurons ce spectre de référence, nous pourrons commencer à étudier ce qui peut provoquer des maladies avec l’objectif de trouver des moyens de les atténuer », affirme-t-on.
La technologie de séquençage génomique a progressé jusqu’au point de permettre aux scientifiques d’étudier la distribution des variantes somatiques uniquement récemment. L’objectif principal de cette première série d’études est de vérifier la précision des outils informatiques que les chercheurs ont développés pour identifier correctement (avec une sensibilité élevée et une spécificité statistique) tous les changements d’ADN peu fréquents qui constituent le mosaïque génomique d’un individu.
Dans l’une des deux études de Cell Genomics, les chercheurs ont exploité les vastes données de séquençage du Consortium de Référence du Pan Génomique Humain, un autre effort national de génomique visant à accroître la diversité des séquences du génome humain qui se regroupent dans le génome humain de référence largement utilisé.
Dans la seconde étude de Cell Genomics, les chercheurs ont utilisé les données du Projet international HapMap, un projet de séquençage du génome financé par les NIH et mené entre 2002 et 2010.
« Fondamentalement, nous avons développé des méthodes pour créer synthétiquement des millions de mutations somatiques connues », indiquent les experts. « Puis nous pouvons utiliser cela comme une ressource pour nous assurer d’aborder avec précision le défi d’identifier des mutations somatiques rares dans tous les types de tissus ».
L’article principal de cette première série de publications, publié dans Cell, résume les résultats de l’ensemble des articles du lot, démontrant la précision des méthodes de séquençage. En plus de codiriger le travail avec la Mayo Clinic (États-Unis) dans l’article de Cell et de diriger les deux articles de Cell Genomics, les chercheurs de WashU Medicine sont co-auteurs des autres articles du lot.
Les chercheurs concluent que trois stratégies clés de séquençage (séquençage massif, séquençage de cellules uniques et séquençage en duplex) se complètent mutuellement et que leur combinaison offre une vision intégrale du mosaïcisme dans les tissus. Une fois la précision de leurs technologies vérifiée, les chercheurs travaillent désormais à analyser plusieurs échantillons de tissu provenant de 150 donneurs humains de diverses origines et à différentes étapes de la vie.
