La maladie hépatique métabolique liée à l’obésité touche des centaines de millions de personnes dans le monde, mais seule une petite fraction de ces foies développe des cicatrices, s’enflamme et finit par faire défaut. Désormais, des chercheurs de l’Université de Utah (États‑Unis) ont identifié une protéine, EFHD1, qui semble favoriser cette transition en déclenchant une réponse immunitaire antivirale anormale.
Les chercheurs, dont les résultats ont été publiés dans la revue ‘Journal of Clinical Investigation’, ont démontré que bloquer la protéine peut protéger contre les lésions hépatiques dans des cellules humaines et des modèles murins, même avec un régime riche en graisses, ouvrant la voie à des thérapies visant à prévenir les dommages au foie.
« Cette recherche pourrait aider les personnes en identifiant de nouvelles voies biologiques qui peuvent être ciblées par des médicaments pour prévenir les maladies hépatiques, limitant les dégâts que l’accumulation de graisse inflige au foie. Cela leur donne plus de temps pour effectuer des changements difficiles dans leur mode de vie« , détaille David Eberhardt, docteur en médecine interne, chercheur postdoctoral chez University of Utah Health et premier auteur de l’étude.
CE QUI DÉTERMINE QUE LE FOIE GRAS SOUFFRE DES LÉSIONS
Des recherches antérieures avaient déjà lié le gène EFHD1 à des lésions similaires à un infarctus chez les souris, et d’autres groupes avaient découvert que, chez l’humain, des variants génétiques augmentant EFHD1 s’associaient systématiquement à des lésions hépatiques, mais pas à l’accumulation d’un excès de graisse dans le foie lui-même. La plupart des gènes liés à la maladie hépatique métabolique associée à l’obésité affectent le métabolisme des lipides. EFHD1 se démarquait, ce qui suggère une voie distincte qui détermine si un foie gras est endommagé.
« La quantité de lipides en soi n’est pas le seul facteur qui cause la lésion; ce seuil varie énormément. Se concentrer sur le métabolisme des graisses a donné lieu à de nombreux progrès cliniques, et nous pensons que l’analyse de ce qui cause réellement la lésion apportera des avantages tout aussi importants », indiquent les chercheurs.
Pour comprendre la fonction d’EFHD1, les chercheurs ont examiné des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues de cette protéine. Chez les souris sans EFHD1, les mitochondries du foie paraissaient étirées, formant de longues chaînes ressemblant à des spaghetti, au lieu de leur forme compacte habituelle en haricot.
Grâce à des tests biochimiques et d’imagerie, l’équipe a découvert que la protéine EFHD1 lie les mitochondries à un organite voisin appelé réticulum endoplasmique et aide à déclencher la division mitochondriale. Les mitochondries dépourvues d’EFHD1 sont si longues et fines qu’elles ne se divisent pas aussi fréquemment.
D’autre part, lorsque des souris sont nourries avec un régime riche en graisses et en sucres qui provoque des dommages hépatiques, l’excès de lipides augmente les niveaux d’EFHD1, ce qui pousse les mitochondries à se diviser au point qu’elles commencent à libérer leur contenu dans le reste de la cellule. Ce contenu comprend l’ARN double brin, qui peut aussi apparaître dans le cytoplasme si la cellule a été infectée par certains virus, comme celui de l’hépatite C. En détectant l’ARN mitochondrial double brin dans le cytoplasme, la cellule active une voie de défense antivirale.
« C’est presque comme si l’obésité faisait croire au foie qu’il est attaqué par un virus », expliquent les auteurs.
BLOQUEAR EFHD1 REDUJO LA INFLAMACIÓN Y LA CICATRIZACIÓN EN LOS MODELOS ESTUDIADOS
Cette réponse de stress antiviral, destinée à prévenir la réplication virale dans les cellules infectées, désactive les cellules hépatiques saines mais affaiblies, aggravant la lésion. Lorsque les chercheurs ont bloqué ou réduit les niveaux d’EFHD1, les indicateurs d’inflammation et de cicatrisation hépatique ont diminué de 30 à 60%, aussi bien dans des modèles de dommages hépatiques chez des souris induits par le régime alimentaire que par des médicaments, que dans des organoïdes hépatiques humains.
Les médicaments actuels pour la maladie hépatique métabolique liée à l’obésité se concentrent principalement sur le métabolisme lipidique et, souvent, ne résolvent qu’en partie les lésions hépatiques. Les chercheurs estiment qu’EFHD1 constitue une cible complémentaire pour de nouvelles thérapies.
Actuellement, l’équipe de recherche travaille au développement de thérapies visant à diminuer les niveaux d’EFHD1, s’appuyant sur une étude protégée par un brevet déposé par l’université.
Il est rassurant que les souris génétiquement modifiées pour être dépourvues d’EFHD1 présentent des niveaux normaux d’activité, une prise de poids normale et d’autres indicateurs métaboliques, ce qui suggère que les traitements visant à bloquer EFHD1 auraient peu d’effets secondaires.
Des études futures exploreront si la même voie métabolique provoque des lésions dans les maladies métaboliques du cœur et d’autres organes, et si elle contribue aussi aux lésions hépatiques liées à l’alcool.
