Une équipe de scientifiques de l’Université de Bergen, en Norvège, met en évidence un nouveau mécanisme, jusqu’ici inconnu, dans le développement du cancer chez l’enfant: ces jeunes semblent produire une quantité inhabituelle d’auto-anticorps contre les éléments fondamentaux du système de réparation de l’ADN, un ensemble varié de centaines de protéines qui identifient et corrige les dommages ou les erreurs du génome.
Cette découverte majeure pourrait ouvrir la porte à une détection précoce du cancer chez les tout-petits, avec l’espoir de prévenir le développement de ce type de cancer pédiatrique au cours de l’adolescence. Les auteurs publient leurs résultats dans la revue Frontiers in Immunology.
« Nous avons démontré que de nombreux enfants atteints de divers cancers possèdent des anticorps contre certaines de leurs propres protéines de réparation de l’ADN. Nous avons aussi montré que ces « autoanticorps » peuvent pénétrer dans les cellules vivantes et se lier à ces protéines essentielles, et même en inhiber l’activité », déclare le docteur Ola Myklebost, auteur principal de l’étude et professeur émérite d’oncologie moléculaire à l’Université de Bergen.
Les cancers pédiatriques, tels que la leucémie, le myélome, le neuroblastome et l’ostéosarcome, diffèrent des cancers chez l’adulte par leurs causes, leur localisation, leur type et leur réponse au traitement. Par rapport aux adultes, les enfants disposent de moins de temps pour accumuler des dommages à l’ADN cancéreux en raison de l’exposition à des facteurs environnementaux, du mode de vie et du vieillissement. Par conséquent, les cancers infantiles présentent en général moins de mutations et prennent naissance dans des cellules moins matures, comme les cellules souches ou progénitrices.
Les chercheurs ont caractérisé le « protéome », c’est‑à‑dire l’ensemble des protéines exprimées, dans des échantillons de tumeurs et de sang de 175 adultes et enfants atteints de sarcome ou de leucémie lymphoblastique aiguë, prélevés entre 2014 et 2017 dans le cadre de l’Étude norvégienne sur le sarcome NoSarC, de la Biobanque Norvégienne du Cancers de l’Enfance et de la Biobanque de Recherche Oncologique de l’Hôpital Universitaire d’Oslo (Norvège). Ils ont comparé ces échantillons à des échantillons de personnes saines et anonymes, comme des donneurs de sang et des enfants qui participaient à l’Étude de Croissance de Bergen ou qui se rendaient dans une clinique de Bergen.
Les résultats ont montré que, par rapport aux jeunes adultes et aux personnes plus âgées, les enfants âgés de deux à 19 ans atteints de cancer pédiatrique présentaient une quantité bien plus élevée d’auto-anticorps de classe IgG dirigés contre les protéines de réparation de l’ADN circulant dans leur sang. Ces auto-anticorps ciblaient principalement RAD52, NUMA1, ALKBH7, APBB1, UNG et MGMT, des gènes clés étroitement impliqués dans la réparation de l’ADN, mais qui ne présentent pas de mutations significatives dans ces cancers.
Pour déterminer si ces auto-anticorps pourraient expliquer pourquoi ces enfants ont développé un cancer, les chercheurs ont analysé des échantillons sélectionnés de 59 enfants en âge scolaire qui participaient à des cohortes britanniques à long terme, l’« Avon Longitudinal Study of Parents and Children » et « Born in Bradford ». La moitié de ces enfants ont développé un cancer des années plus tard (mais avant 30 ans), tandis que l’autre moitié ne l’a pas fait.
« Bien que cette cohorte soit petite, elle était la meilleure que nous ayons pu trouver au niveau international », explique Myklebost. « Et pourtant, nous avons pu démontrer que, effectivement, les enfants qui développèrent plus tard un cancer (en moyenne six ans après le prélèvement sanguin) avaient environ huit fois plus de probabilités que leurs pairs sains d’avoir des anticorps dirigés contre au moins un antigène central impliqué dans la réparation de l’ADN ».
Les auteurs avancent l’hypothèse selon laquelle l’action de ces auto-anticorps sur les protéines de réparation de l’ADN pourrait générer un phénotype similaire à celui observé chez des protéines liées à des variantes héréditaires défectueuses qui prédisposent au cancer. En entrant dans la cellule ou son noyau, ils pourraient se lier aux protéines cibles, les immobiliser ou les inhiber directement, entravant ainsi la réparation normale de l’ADN. Cette réparation défaillante pourrait, à son tour, favoriser l’apparition d’un cancer pédiatrique.
Fondamentalement, lors d’expériences ultérieures, les scientifiques ont pu démontrer que ces auto-anticorps peuvent pénétrer dans les cellules, en particulier au cours de la phase où celles-ci terminent leur croissance et se préparent à se diviser. À l’intérieur de la cellule, ils semblent se concentrer dans l’organite TIGER, un endroit où se produisent et se modifient des facteurs de transcription et d’autres protéines essentielles, bien que de courte durée de vie.
« [Ces résultats] dans leur ensemble proposent un mécanisme plausible pour l’augmentation des dommages cellulaires qui pourrait conduire au développement d’un cancer », concluent les auteurs.
Les résultats pointent immédiatement vers la possibilité de réaliser des tests de dépistage chez les enfants afin de détecter précocément toute prédisposition auto-immune au cancer, dans l’espoir de prévenir sa progression ou d’assurer une détection précoce.
« Actuellement, nous étudions l’effet des anticorps des patients sur la réparation des mutations induites dans des cellules cultivées. À terme, nous espérons cloner des globules blancs qui secrètent ces auto-anticorps et vérifier s’ils ont des effets carcinogènes chez la souris afin de démontrer définitivement notre hypothèse », conclut Myklebost.
