Une équipe du Centre de Biologie Moléculaire Severo Ochoa a réussi à corriger, dans un modèle expérimental utilisant des cellules humaines, une « instruction erronée » cachée dans l’ADN, qui est à l’origine de certains cas d’acidémie propionique, maladie métabolique rare qui se manifeste dès les premiers jours de la vie, affecte plusieurs systèmes de l’organisme et peut être potentiellement mortelle.
Grâce à l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas12a, l’équipe du Centre de Biologie Moléculaire Severo Ochoa, laboratoire mixte du CSIC et de l’Université autonome de Madrid, a réussi à faire en sorte que les cellules recommencent à produire la protéine manquante chez ces patients. Ce travail, publié dans la revue Molecular Therapy: Nucleic Acids, constitue une preuve de concept dans des modèles cellulaires d’une éventuelle stratégie de correction génétique pour cette maladie.
Comme l’expliquent les experts, l’acidémie propionique se manifeste généralement dans les premiers jours ou mois de la vie, car le défaut métabolique est présent dès la naissance. Les patients peuvent subir des crises métaboliques graves durant l’enfance, mais aussi des complications neurologiques, cardiaques ou pancréatiques pendant l’adolescence et l’âge adulte. Actuellement, cette maladie rare n’a pas de remède.
Cette recherche, dirigée par la docteure Lourdes Desviat, montre qu’il serait possible de corriger de façon permanente, au moins dans les cellules, une erreur cachée dans l’ADN qui empêche de fabriquer une enzyme essentielle, et propose cette stratégie comme point de départ pour de futures thérapies contre l’acidémie propionique et d’autres maladies causées par des défauts similaires.
L’équipe a analysé une mutation dans le gène PCCA, qui contient les instructions pour fabriquer l’une des deux pièces d’une enzyme appelée propionyl-CoA carboxylase (PCC), nécessaire pour que l’organisme traite correctement certains composants des protéines et des graisses de l’alimentation. Lorsque cette enzyme ne fonctionne pas correctement, des substances toxiques s’accumulent et peuvent affecter divers organes tels que le cerveau, le pancréas ou le cœur.
Cette mutation altère le processus par lequel l’information stockée dans l’ADN est copiée en ARN, la molécule qui agit comme intermédiaire pour fabriquer les protéines. En conséquence, un fragment d’information génétique qui devrait normalement rester inactif est intégré par erreur. Cette séquence supplémentaire déforme les instructions que reçoit la cellule et empêche la production normale de l’enzyme, ce qui finit par déclencher la maladie.
CISEAUX MOLÉCULAIRES
Pour corriger ce défaut, l’équipe a eu recours à l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas12a sur des modèles cellulaires développés en laboratoire. Cette technologie peut être comparée à des ciseaux moléculaires capables de localiser et de modifier avec une grande précision une région précise de l’ADN.
Les scientifiques ont testé différentes stratégies pour empêcher la cellule d’intégrer dans l’ARN le fragment d’information génétique défectueux. La plus efficace consistait à désactiver le signal qui déclenche cette erreur de lecture, de sorte que la cellule cesse de considérer comme valide une séquence qui devrait normalement rester inactive. Grâce à cela, ils ont partiellement restauré le traitement normal de l’information génétique et augmenté l’activité de l’enzyme affectée.
AVANCE POUR DES THÉRAPIES FUTURES
Les chercheurs soulignent que les résultats démontrent, pour la première fois, que l’édition génétique peut corriger dans les cellules la cause moléculaire de ce type d’erreurs cachées dans l’ADN, qui altèrent le fonctionnement normal d’un gène et déclenchent la maladie. En agissant directement sur l’origine du problème, la stratégie a permis aux cellules de réinterpréter correctement les instructions génétiques et de restaurer partiellement l’activité de l’enzyme affectée.
De plus, les auteurs indiquent que cette approche présente un avantage potentiel par rapport à d’autres approches en développement. Alors que certains traitements nécessitent des administrations répétées pour maintenir leur effet, l’édition génétique pourrait offrir une correction plus durable. Toutefois, ils avertissent que les résultats n’ont été obtenus que dans des modèles cellulaires. Avant d’envisager une éventuelle application clinique, il sera nécessaire de vérifier son efficacité et sa sécurité dans des modèles animaux et de développer des systèmes permettant d’administrer le traitement de manière efficace aux organes touchés.
Dans l’ensemble, le CSIC souligne que ce travail constitue une preuve de concept selon laquelle l’édition génétique peut corriger des erreurs cachées dans l’ADN qui altèrent les instructions cellulaires et causent des maladies. Bien qu’elle soit encore à un stade précoce de développement, limitée à des modèles cellulaires, les résultats ouvrent de nouvelles possibilités pour le traitement de l’acidémie propionique et d’autres maladies génétiques provoquées par des altérations similaires.
