Il convient de rappeler que les neurones nouvellement formés doivent se frayer un chemin à travers des espaces étroits et densément remplis (à travers un tissu dense, passant près d’autres cellules, entre des fibres) pour atteindre les zones où ils forment des circuits neuronaux dans le cortex cérébral.
Or, cette nouvelle étude a observé que ce processus provoque des dommages généralisés à l’ADN des neurones, se manifestant par des cassures double brin de l’ADN. Bien que ce soit le type de dommage le plus grave, capable de provoquer des mutations et la mort cellulaire, l’équipe a découvert avec étonnement qu’il s’agit d’une caractéristique normale et routinière de la formation du cortex cérébral, et qu’un cerveau sain le répare rapidement avant que des dommages durables ne se produisent.
Le cerveau en développement semble avoir évolué pour tolérer et réparer efficacement les dommages neuronaux.
Mais comprendre les limites de cette tolérance (et ce qui se produit lorsque la réparation est incomplète) nous rapproche de la compréhension de diverses affections neurologiques.
L’équipe a simulé le parcours en guidant les neurones à travers des microcanaux conçus pour reproduire les espaces étroits du tissu cérébral en développement. Des marqueurs fluorescents ont révélé des cassures en double brin de l’ADN qui se formaient au fur et à mesure que les cellules traversaient les canaux et disparaissaient en atteignant l’autre côté. La plupart se réparaient en 24 heures, sans effets durables sur la fonction.
Les chercheurs ont retracé les cassures de l’ADN jusqu’à la topoisomérase II*, une enzyme qui effectue normalement des coupures contrôlées dans l’ADN pour libérer la tension torsionnelle générée par l’activité cellulaire quotidienne. C’est semblable à couper un câble tordu pour le démêler puis le reconnecter. Sous stress mécanique, l’enzyme se bloque à mi-chemin du processus, laissant des extrémités cassées dans l’ADN. Une voie de réparation appelée jonction des extrémités non homologues réunit ces extrémités cassées.
Cela diffère sensiblement de ce qui se produit dans certaines cellules cancéreuses qui migrent à travers les mêmes micro-canaux, où les dommages à l’ADN surviennent de manière plus aléatoire, compromettant la fonction cellulaire ou entraînant la mort cellulaire. Chez les neurones, ces dommages se produisent principalement dans des régions non critiques du génome, plutôt que dans des gènes actifs, ce qui préserve la fonction générale.
Pour vérifier ce qui se passe si cette réparation échoue, l’équipe a modifié génétiquement des souris dont les nouvelles neurones du cervelet manquaient la ligase 4, une enzyme clé de la réparation. Les animaux se sont développés normalement, mais dès l’âge adulte précoce, ils ont montré progressivement des difficultés d’équilibre légères et évolutives, des symptômes qui rappellent les syndromes d’instabilité génomique humaine affectant le cervelet.
Les résultats soulèvent de nouvelles questions sur la contribution de ces cassures précoces à l’individualité des neurones et sur les maladies du neurodéveloppement et des neurodégénérescences.
« Cela change notre façon de concevoir le génome neuronal », déclare la professeure Kengaku. « Toutes les neurones prennent leur origine du même ADN, mais les dommages et la réparation de l’ADN peuvent introduire de petites différences génétiques entre les neurones individuels par un bref processus mécanique. Une partie de cette histoire pourrait être inscrite dans le génome lui-même », conclut-elle.
