Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego, aux États-Unis, ont défini comment la mort inflammatoire des neutrophiles stimule un groupe rare de troubles auto-inflammatoires appelé le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS). Le travail, publié dans Science Signaling, a utilisé des modèles murins et une analyse de cellules de patients, et révèle les mécanismes sous-jacents au CAPS tout en découvrant une possible nouvelle cible thérapeutique. Le CAPS découle de mutations dans un gène nommé NLRP3 qui code les inflamasomes, des capteurs moléculaires qui déclenchent des réponses inflammatoires.
En conditions normales, divers mécanismes de régulation permettent de maîtriser les inflamasomes NLRP3. Toutefois, les mutations de NLRP3 perturbent ces garde-fous et déclenchent une formation et une activation excessives des inflamasomes, ce qui conduit à une inflammation systémique pouvant aller de légère à grave. Les patients atteints de CAPS présentent généralement des taux élevés de neutrophiles dans le sang et les tissus, et des travaux récents suggèrent que NLRP3 pourrait favoriser le CAPS en perturbant la fonction de ces cellules immunitaires.
À l’aide de la cytométrie de masse, les chercheurs ont analysé les neutrophiles et d’autres cellules immunitaires chez six patients atteints de CAPS et six sujets sains. Ils ont confirmé que les neutrophiles des patients exprimaient des niveaux anormalement élevés d’IL-1β, une cytokine qui participe activement à l’inflammation. Ils ont examiné des souris porteuses de mutations NLRP3 similaires à celles observées chez les patients. Grâce à des expériences de suppression génique, l’équipe a démontré que les protéines gasdermine D et gasdermine E exacerbaient l’autoinflammation en formant des assemblages à la membrane plasmique des neutrophiles.
Ces assemblages facilitaient la sécrétion d’IL-1β et provoquaient la pyroptose des neutrophiles, une forme régulée mais fortement inflammatoire de mort cellulaire. « Ces résultats indiquent que les actions coordonnées de la gasdermine D et de la gasdermine E associées à la membrane renforcent l’activation de l’inflammasome NLRP3 cytosolique pour favoriser la sécrétion d’IL-1β, la mort cellulaire lytique et l’autoinflammation », concluent les auteurs.
