Une nouvelle approche visant à stimuler la dégradation des protéines pourrait élargir le potentiel thérapeutique des traitements ciblés pour des maladies neurodégénératives complexes impliquant de multiples protéines dysfonctionnelles, selon une étude récente menée par l’Université de Californie à Berkeley (États‑Unis). Les résultats sont publiés dans la revue Science.
La dégradation dirigée des protéines (DDP) est une stratégie thérapeutique émergente qui élimine les protéines responsables de la maladie plutôt que de simplement bloquer leur activité. En dégradant ces protéines plutôt qu’en les inhibant, la DDP peut produire des effets plus soutenus et désactiver des fonctions protéiques qui ont été associées au développement de résistances aux traitements, offrant des avantages potentiels dans le traitement du cancer, des maladies auto-immunes et des syndromes inflammatoires.
Cependant, les approches actuelles de la DDP ciblent des protéines individuelles, ce qui limite leur applicabilité pour traiter des maladies neurodégénératives et mitochondriales complexes, qui impliquent souvent une dérégulation de plusieurs protéines. Des recherches antérieures ont identifié des ligases E3 qui répondent au stress cellulaire en identifiant et dégradant plusieurs protéines défectueuses qui s’accumulent dans les maladies dégénératives.
Profitant de ces observations, les chercheurs ont développé la dégradation simulée des protéines (SPD, acronyme anglais SPD), une stratégie qui utilise des agonistes de petites molécules pour activer ces enzymes sensibles au stress, permettant la dégradation simultanée de multiples protéines à l’origine des maladies.
En menant une approche de criblage différentiel, ils ont identifié la ligase E3 CUL2 FEM1B, qui répond au stress réductif et protège la fonction mitochondriale en éliminant les protéines qui entravent l’importation mitochondriale. Dans des expériences, les auteurs ont démontré que l’activation de la ligase améliorait l’import des protéines mitochondriales et la production d’énergie, rétablissant la fonction cellulaire et la survie neuronale dans des modèles de troubles mitochondriaux et neurodégénératifs, y compris l’ataxie de Friedreich.
L’approche a démontré une grande puissance et une spécificité sans provoquer de stress oxydatif ni de dommages mitochondriaux. Au‑delà de son potentiel en tant que thérapie autonome, les chercheurs soulignent que la SPD pourrait également compléter les thérapies existantes en améliorant la spécificité des traitements et en permettant l’élimination combinée tant des protéines cibles naturelles que des protéines associées à des maladies, offrant une voie nouvelle et prometteuse pour le traitement des maladies complexes.
