Une équipe internationale dirigée par le Centre de Neurosciences Cajal du Conseil supérieur de Investigaciones Científicas (CNC-CSIC) a découvert que bloquer une protéine qui permet la consolidation de la mémoire réduit les symptômes du trouble de stress post-traumatique.
L’étude, réalisée chez des souris, montre qu’une petite protéine artificielle nommée QBP1 empêche la protéine cérébrale CPEB3, qui agit comme un interrupteur moléculaire, de s’activer afin de stabiliser les souvenirs. Dans un modèle expérimental de trouble de stress post-traumatique, les animaux chez lesquels ce mécanisme a été inhibé ont présenté une moindre persistance de certaines réponses de peur liées à une expérience aversive.
La recherche, publiée dans la revue ‘Advanced Science’, identifie une nouvelle stratégie pour intervenir sur l’origine biologique de ce trouble et ouvre une voie de recherche pour le développement de traitements préventifs et éventuellement thérapeutiques.
Le trouble de stress post-traumatique peut se développer après avoir vécu ou assisté à une expérience traumatisante. Il se caractérise, entre autres, par la réapparition intrusive du souvenir de l’événement, pouvant s’accompagner d’une peur intense même lorsque le danger a cessé. À ce jour, il n’existe pas de traitements pharmacologiques spécifiques qui ciblent directement l’origine du stress post-traumatique, en dehors des thérapies visant à atténuer ses symptômes.
Pour qu’une expérience récente devienne durablement mémorisée, le cerveau doit la stabiliser par un processus appelé consolidation de la mémoire. L’étude a porté son attention sur la protéine CPEB3, qui participe à ce processus et agit comme un interrupteur moléculaire. Après l’apprentissage, CPEB3 change d’état et se transforme en structures amiloïdes, extrêmement stables, qui contribuent au maintien de la mémoire à long terme.
Bien que le terme amiloïde soit associé à des maladies neurodégénératives comme Alzheimer, certains amiloïdes remplissent des fonctions normales dans l’organisme. Ceux formés par CPEB3 appartiennent à ce groupe et participent à des mécanismes qui permettent de conserver certains souvenirs.
INTERRUPTEUR MOLÉCULAIRE
Les essais réalisés chez la souris ont démontré que QBP1 entrave l’agrégation amiloïde de CPEB3. Pour vérifier les conséquences de cette interférence sur la mémoire, l’équipe a ensuite utilisé des souris génétiquement modifiées pour produire le peptide QBP1 dans toutes leurs cellules et tissus. Les résultats ont révélé une différence marquée entre l’apprentissage d’une information et sa conservation à long terme.
Lors d’un test de reconnaissance, les souris observaient deux objets et, après un délai, l’un d’eux était remplacé par un autre. Une heure après l’apprentissage, les rongeurs transgéniques produisant QBP1 distinguaient l’objet nouveau de celui qu’ils avaient déjà vu, mais le jour suivant, ils avaient du mal à les différencier. Autrement dit, l’apprentissage initial et la mémoire à court terme restaient intacts, tandis que la consolidation du souvenir à long terme était altérée.
Le même schéma se manifestait dans des tests de mémoire spatiale, où les souris apprenaient l’emplacement d’une plateforme cachée, puis, avec le temps, elles retiennent moins bien comment y accéder.
APPRENTISSAGE LIÉ À LA PEUR
Les chercheurs ont ensuite étudié ce qui se passait lorsque l’apprentissage était associé à la peur. Pour ce faire, ils ont utilisé diverses épreuves au cours desquelles les animaux apprenaient à relier un contexte et un signal sonore à une expérience désagréable. Dans un protocole expérimental lié au trouble de stress post-traumatique, les animaux produisant QBP1 ont montré, au fil des jours, une persistance moindre de certaines réponses de peur que les souris témoins. Ils présentaient également une réduction de l’anhédonie, c’est-à-dire de la difficulté à éprouver du plaisir, l’un des symptômes caractéristiques de ce trouble.
De plus, l’analyse subséquente de l’hippocampe, une région cérébrale essentielle pour la mémoire, a montré une présence moindre de l’interrupteur moléculaire CPEB3, qui forme les structures amiloïdes contribuant à la consolidation des souvenirs.
Ces résultats soutiennent le lien entre l’effet observé sur la mémoire et l’interférence de QBP1 avec le mécanisme moléculaire étudié. Des analyses protéomiques avancées n’ont pas détecté d’interactions indésirables avec d’autres protéines, et les animaux n’ont pas montré de troubles de santé ni de dérèglements de développement ni d’effets secondaires, ce qui confirme la grande spécificité et la sécurité du candidat médicament potentiel.
PREUVE DE CONCEPT
Cette étude, dirigée par le chercheur Mariano Carrión-Vázquez, du CNC-CSIC, constitue une preuve de concept chez des souris génétiquement modifiées pour produire QBP1 de manière continue dans tous les tissus.
Les recherches ont franchi avec succès la phase in vivo et se trouvent en stade préclinique précoce afin d’étudier l’administration intranasale de QBP1 chez des souris normales, dans le but de vérifier si le peptide peut être administré de manière ponctuelle après une expérience traumatique. Cette étape rapproche le traitement d’un contexte physiologique réel, permettant une application aiguë et immédiate après avoir subi un événement traumatique.
Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour prévenir et traiter le trouble de stress post-traumatique en agissant sur les mécanismes qui consolident les souvenirs traumatiques.
Elle suggère aussi la possibilité d’éviter la chronification des symptômes si l’intervention est appliquée peu après l’expérience traumatique et envisage des applications futures en association avec des thérapies psychologiques visant à modifier les souvenirs déjà établis sur la base du processus de reconsolidation de la mémoire, qui mobilise une machinerie moléculaire similaire.
Les auteurs mettent également en avant sa valeur en tant qu’outil pour étudier les mécanismes moléculaires qui permettent de former et de stocker des souvenirs durables dans le cerveau.
