Une étude réalisée par l’Institut de Biologie Moléculaire de Barcelone (IBMB) du Conseil Supérieur des Investigations Scientifiques (CSIC), organisme dépendant du ministère de la Science, de l’Innovation et des Universités, a permis de visualiser et de décrire comment la bactérie « Thomasclavelia ramosa », présente habituellement dans l’intestin humain, parvient à rompre les anticorps de l’immunoglobuline IgA2, l’une des premières lignes de défense de l’organisme.
Cette recherche fondamentale, réalisée en laboratoire avec des fragments d’anticorps humains, ouvre la voie au développement futur de thérapies contre des maladies causées par l’accumulation d’anticorps défectueux, telles que la néphropathie ou la vasculite IgA.
Le travail dirigé par Francesc Xavier Gomis-Rüth et Ulrich Eckhard, tous deux chercheurs de l’IBMB-CSIC, qui bénéficie de la participation du Centre National de Biotechnologie (CNB-CSIC), de l’Université de Barcelone et de l’Université Grenoble-Alpes (France), a été publié dans la revue « Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America » (« PNAS »).
L’immunoglobuline A (IgA) est l’une des premières barrières défensives du corps humain. « C’est l’anticorps principal qui protège les muqueuses du corps, avec une surface d’environ 400 mètres carrés », souligne Gomis-Rüth. De nombreuses bactéries pathogènes parviennent à contourner cette défense en coupant les anticorps IgA à l’aide d’enzymes, les peptidasas. On sait de quelle manière les bactéries coupent les anticorps d’une sous-classe précise, l’IgA1, qui est prédominante dans le sang.
Pourtant, il existe une autre sous-classe, l’IgA2, présente dans les muqueuses et, particulièrement, dans le côlon, qui est capable de résister aux peptidasas bactériennes. La seule exception connue est Thomasclavelia ramosa, une bactérie commensale qui vit dans l’intestin sans causer de dommages, bien que, dans certaines circonstances, elle puisse provoquer des infections. Cette bactérie peut rompre à la fois les immunoglobulines de la classe IgA1 et celles de la classe IgA2. Mais, à ce jour, on ne connaissait pas le mécanisme employé pour le second cas, c’est-à-dire pour rompre l’IgA2.
Aujourd’hui, l’équipe de Francesc Xavier Gomis-Rüth et Ulrich Eckhard a réussi à observer dans ce processus comment interagissent une enzyme de la bactérie « T. ramosa » et un anticorps IgA2. Les chercheurs ont réussi à décrire comment l’enzyme se lie à l’anticorps et à quoi ressemble cette liaison juste avant la coupure réalisée par l’enzyme bactérienne pour l’invalider.
Jusqu’à présent, il n’avait pas été possible de décrire cela, car la rencontre entre les deux molécules est très brève et l’enzyme coupe l’anticorps dès qu’elle se lie. Pour y parvenir, les chercheurs ont donc congelé cet instant en réunissant les deux molécules par un lien chimique stable, appelé pont disulfure, et ont utilisé une version de l’enzyme incapable de couper.
Par la suite, l’équipe a étudié le complexe grâce à la cryomicroscopie électronique, une technique d’imagerie qui congèle des échantillons biologiques à des températures extrêmement basses afin d’obtenir des milliers d’images à partir desquelles on peut reconstruire leur forme en trois dimensions. En les analysant, ils ont identifié deux instantanés du processus: l’un montrant l’enzyme qui reconnaît l’anticorps et l’autre juste avant la coupure. Ces images ont été obtenues sur la plateforme de cryomicroscopie de l’IBMB-CSIC au Sincrotrón ALBA, à Barcelone, et au synchrotron européen ESRF de Grenoble (France).
Ainsi, l’équipe a découvert le mécanisme que l’enzyme utilise pour reconnaître l’anticorps. Une structure de l’anticorps en forme de boucle agit comme une cheville qui s’emboîte dans une cavité de l’enzyme. En se liant, une liaison interne de l’anticorps tourne d’environ 180 degrés et s’ouvre une espèce de porte. Ainsi, la charnière de l’anticorps se retrouve placée juste en face des « ciseaux » de l’enzyme, prête à être coupée.
« Les anticorps ont la forme d’un Y: leurs deux bras reconnaissent les microbes et le tronc aide à les éliminer. La charnière est la zone flexible qui unit les deux parties, de sorte que, en la coupant, l’enzyme sépare les bras du tronc et rend l’anticorps inopérant », explique Francesc Xavier Gomis-Rüth.
Le mécanisme décrit dans l’étude explique pourquoi cette enzyme peut rompre les deux types d’IgA. Les enzymes d’autres bactéries coupent la charnière de l’IgA1, mais pas celle de l’IgA2. L’enzyme de T. ramosa, en revanche, saisit l’anticorps par la boucle qui agit comme une cheville, présente dans les deux types, et coupe au début de la charnière, une zone qu’ils partagent également.
