Adapter à un nouveau fuseau horaire ou à un nouveau horaire de travail peut désynchroniser l’horloge biologique pendant plusieurs jours, contribuant à des troubles du sommeil, à des changements métaboliques et à d’autres conséquences pour la santé. Des chercheurs ont développé une thérapie cellulaire implantable qui pourrait aider le corps à s’adapter plus rapidement à ces changements provoqués par le jet lag.
La nouvelle étude, réalisée chez l’animal et publiée dans la revue ‘Advanced Science’, démontre une approche innovante pour réguler les rythmes circadiens par la signalisation métabolique et apporte des preuves préliminaires que des thérapies utilisant des cellules conçues pourraient être utilisées pour traiter l’altération circadienne.
Les cellules encapsulées, conçues pour produire en continu l’hormone métabolique leptine, ont réduit le temps nécessaire pour que les animaux s’adaptent aux modifications du cycle lumière-obscurité qui imitent le décalage horaire et le travail par quarts.
« Les méthodes actuelles pour ajuster les rythmes circadiens dépendent largement de comportements programmés avec précision, tels que l’exposition à la lumière, les horaires des repas ou l’administration de mélatonine — explique Omid Veiseh, professeur de bioingénierie à Rice et directeur du Rice Biotech Launch Pad de l’Université Rice — Nous voulions explorer si une thérapie cellulaire temporaire pourrait offrir une manière plus pratique d’aider l’organisme à s’adapter aux changements d’horaires. »
La thérapie consiste en des cellules épithéliales du pigment rétinien humain modifiées génétiquement pour produire la leptine, une hormone surtout connue pour réguler l’appétit et le métabolisme.
Les cellules sont encapsulées dans des micro-sphères d’alginate qui les protègent du système immunitaire tout en permettant à leurs protéines thérapeutiques de se diffuser dans l’organisme. Après une simple injection sous-cutanée, les cellules encapsulées augmentent temporairement les niveaux circulants de leptine avant de perdre leur viabilité naturellement avec le temps.
« Le métabolisme et les rythmes circadiens sont étroitement liés, mais le potentiel thérapeutique de cette relation n’a pas encore été exploré en profondeur — souligne Martha Hotz Vitaterna, professeure de neurobiologie à l’Université Northwestern et co-auteure de l’étude — Ces résultats suggèrent que les signaux métaboliques peuvent être utilisés pour accélérer l’adaptation aux altérations circadiennes. »
Dans des expériences sur des souris, les animaux ayant reçu la thérapie à base de leptine produite par les cellules se sont adaptés beaucoup plus rapidement aux avancées et retards de phase du cycle lumière-obscurité. Les souris traitées par cette thérapie se sont adaptées à un retard de quatre heures du cycle 50 % plus rapidement que les témoins.
Pour évaluer le potentiel translationnel de la méthode, les chercheurs ont testé la thérapie sur des macaques crabiers, dont les schémas veille-sommeil sont plus proches de ceux des humains. Le traitement a été bien toléré et a réduit le temps de synchronisation après des changements d’horaires de six heures en environ un jour, comparé au groupe témoin.
« Le fait d’avoir observé des effets similaires tant chez les rongeurs que chez les primates non humains suggère que la biologie sous-jacente pourrait se conserver d’une espèce à l’autre », souligne Fred Turek, directeur du Center for Sleep and Circadian Biology de Northwestern et co-auteur principal de l’étude.
Les chercheurs ont surveillé de multiples indicateurs physiologiques de la synchronisation circadienne, tels que l’activité, la fréquence cardiaque et la température corporelle centrale. Dans toutes ces mesures, les animaux ayant reçu les implants producteurs de leptine se sont adaptés plus rapidement aux nouveaux horaires que les témoins non traités.
La thérapie n’a pas gêné le sommeil. L’analyse de l’architecture du sommeil chez les primates non humains n’a pas révélé de réduction du temps total de sommeil, ni du sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) ni du sommeil non REM. Les chercheurs ont aussi constaté une augmentation de l’activité du sommeil lent après certains ajustements d’horaire, ce qui suggère une possible amélioration de la qualité du sommeil durant la récupération.
En plus de démontrer son efficacité, l’étude a aussi évalué la sécurité et la faisabilité de la plateforme. Les analyses sanguines et le suivi clinique n’ont montré aucun signe de toxicité significative chez les primates non humains, et les animaux ayant reçu des doses multiples pendant un an n’ont pas présenté d’effets indésirables à long terme. Les cellules encapsulées restent actives pendant plusieurs jours avant de disparaître naturellement, constituant une intervention temporaire et réversible.
« Notre objectif n’était pas de modifier durablement le système circadien — déclare Samantha Fleury, première autrice de l’étude — nous cherchions une thérapie qui puisse apporter un soutien à court terme lors de périodes d’altération et qui se résorberait ensuite naturellement. »
Les chercheurs pensent que cette plateforme pourrait être explorée à l’avenir pour des applications impliquant des perturbations fréquentes du rythme circadien, telles que le travail par quarts, les opérations militaires, les voyages internationaux et d’autres situations où une adaptation rapide à un décalage horaire est cruciale.
« Ce travail apporte de nouvelles preuves montrant que les voies métaboliques peuvent être exploitées pour influencer la biologie circadienne — souligne Jonathan Rivnay, professeur d’ingénierie biomédicale et de science et ingénierie des matériaux à Northwestern et l’un des auteurs principaux — Plus largement, il démontre comment des thérapies cellulaires génétiquement modifiées peuvent être utilisées pour administrer des molécules biologiquement actives d’une manière qui serait difficile à obtenir par des dosages conventionnels. »
L’équipe prévoit d’approfondir les mécanismes qui relient la leptine à la régulation circadienne et d’explorer des versions de prochaine génération de la plateforme capables d’offrir un soutien circadien ajustable ou répétable.
